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Autophagie

Als Autophagie oder auch Autophagozytose wird der gezielte Abbau und die Verwertung von zelleigenen Bestandteilen bezeichnet. Hierbei werden sowohl kleine fehlgefaltete Proteine als auch ganze Organellen (s.: Mitoautophagie) verwertet. Der lysosomale Signalweg initiiert das Umschließen, Abbau und Recycling der zellulären Komponenten, inklusive alternder Proteine und Organellen, und fördert so das Überleben der Zelle. Autophagie wird durch physiologische Prozesse wie Entwickelung und Differenzierung als auch pathologische Prozesse wie Stress im allgemeinen, Infektionen, neurodegenerativen Erkrankungen, Krebs, Nährstoffmangel und Übergewicht ausgelöst.

Im Folgenden werden drei Hauptformen der Autophagie detaillierter erklärt: Makroautophagie, Mikroautophagie, and Mitophagie, zusammen mit Chaperon-vermittelter Autophagie (CMA). Makroautophagie ist der primäre Signalweg und initiiert die Isolation der cytoplasmatischen Ziele per Vesikel mit Doppelmembran – das Autophagosom. Das Autophagosom bewegt sich nun durch das Cytoplasma zu einem Lysosom und beide Organellen fusionieren. Im hierbei entstehenden Autolysosom wird der Inhalt über saure lysosomale Hydrolasen abgebaut.

Der Makroautophagie Signalweg umfasst mehr als 30 verschiedene Gene(autophagy-related genes,Atg). In Säugetieren regulieren Aminosäuren, Wachstumfaktoren und ROS die Aktivität von mTOR und AMPK. Beide sind elementar für die Regulierung der Autophagie durch hemmende Phosporylierung der Unc-51-Like Kinasen ULK1 und ULK2. ULK ist zusammen mit Atg13, Atg101 und FIP200 Teil eines Proteinkomplexes welcher Beclin-1 phosphoryliert und somit aktiviert. Die aktiven ULK und Beclin-1 Komplexe erkennen die Entstehung eines Phagophores, docken an und aktivieren weitere Komponenten der Autophagiemaschinerie.

Der Klasse III PI(3) Kinasekomplex vermittelt die Bildung der doppelten Biomembran. VPS34 phosphoryliert Phosphatidylinositol und bildet so phosphatidylinositol 3-phosphate (PtdIns(3)P) auf der Oberfläche der Phagophore. WIPI2B bindet PtdIns(3)P mit Hilfe des ATG12–ATG5-ATG16L1 (E3-like) Komplex an prenyliertes LC3. Die Ubiquitin ähnlichen Proteine ATG8 und ATG12 induzieren Vergrößerung und letztendlich die Schließung der Phagophor Membran. Die prenylierte Form von LC3, LC3II, unterstützt den Membranschluss und ermöglicht Anbindung spezieller Transport und adapter Proteine wie zum Beispiel Sequestosome-1/p62. Die beiden Proteine SNARE und UVRAG helfen dem fertigen Autophagosom mit einem Lysosom zu fusionieren. Nun werden Vesikelinhalte abgebaut und die Grundbausteine mittels Permeasen aus dem Vesikel freigegeben.

Als Mitophagie wird die selektive Zerlegung von Mitochondrien durch Autophagie bezeichnet. Oxidativer Stress und daraus resultierender Schaden lösen diesen Signalweg aus. Mitophagie verhindert den Zelltod durch Ansammlung zu vieler defekter Mitochondrien. NIX und der Regulator BNIP3 vermitteln zusammen mit PINK1 und Parkin Proteinen Mitophagie bei Säugern. Es können auch noch funktionsfähige Mitochondrien abgebaut werden.

Mikroautophagie beschreibt die direkte Umstülpung von cytoplasmatischem Marterial und Organellen, wie zum Beispiel Peroxisomen und deren Aufnahme ins Lysosom.

Bei der Chaperon-vermittelten Autophagie werden Proteine mit einem KFERQ-ähnlichen Motiv vom Chaperon erkannt und als Proteinkomplex zum Lysosom geführt, wo sie durch LAMP-2A ins Lysosom gelangen und abgebaut werden. Rezeptoren auf dem Lysosom erkennen den Komplex und nehmen ihn auf, das Hitzeschockportein Hsc70 entfaltet die importierten Proteine.

Initiation

BECN1 - Beclin 1

Beclin-1 participates in the regulation of autophagy and has an important role in development, tumorigenesis, and neurodegeneration (Zhong et al., 2009 [PubMed 19270693]).[supplied by OMIM, Jul 2010].   More...

Elongation and Closure

E2F1 (E2F Transcription Factor 1):

The protein encoded by this gene is a member of the E2F family of transcription factors. The E2F family plays a crucial role in the control of cell cycle and action of tumor suppressor proteins and is also a target of the transforming proteins of small DNA tumor viruses. The E2F proteins contain several evolutionally conserved domains found in most members of the family. These domains include a...   More...

CASC5 (Cancer Susceptibility Candidate 5):

GABARAPL1 (GABA(A) Receptor-Associated Protein Like 1):

MAP1LC3C (Microtubule-Associated Protein 1 Light Chain 3 gamma):

Cargo and Adaptor Proteins

SQSTM1 (Sequestosome 1):

This gene encodes a multifunctional protein that binds ubiquitin and regulates activation of the nuclear factor kappa-B (NF-kB) signaling pathway. The protein functions as a scaffolding/adaptor protein in concert with TNF receptor-associated factor 6 to mediate activation of NF-kB in response to upstream signals. Alternatively spliced transcript variants encoding either the same or different...   More...

KHDRBS1 (KH Domain Containing, RNA Binding, Signal Transduction Associated 1):

SLC39A1 - Solute Carrier Family 39 (Zinc Transporter), Member 1:

Slc39a2 - Solute Carrier Family 39 (Zinc Transporter), Member 2:

SLC39A3 (Solute Carrier Family 39 (Zinc Transporter), Member 3):

SLC39A4 - Solute Carrier Family 39 (Zinc Transporter), Member 4:

Lysosome Fusion and Degradation

GSTT2 (Glutathione S-Transferase theta 2):

Glutathione S-transferase (GSTs) theta 2 (GSTT2) is a member of a superfamily of proteins that catalyze the conjugation of reduced glutathione to a variety of electrophilic and hydrophobic compounds. Human GSTs can be divided into five main classes: Alpha, Mu, Pi, Theta, and Zeta. The theta class members GSTT1 and GSTT2 share 55% amino acid sequence identity and both are thought to have an...   More...

CXCL1 - Chemokine (C-X-C Motif) Ligand 1 (Melanoma Growth Stimulating Activity, Alpha):

SH3GLB1 (SH3-Domain GRB2-Like Endophilin B1):

Regulation

CD44 (CD44):

The protein encoded by this gene is a cell-surface glycoprotein involved in cell-cell interactions, cell adhesion and migration. It is a receptor for hyaluronic acid (HA) and can also interact with other ligands, such as osteopontin, collagens, and matrix metalloproteinases (MMPs). This protein participates in a wide variety of cellular functions including lymphocyte activation, recirculation...   More...

CDKN2A - Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 2A (Melanoma, P16, Inhibits CDK4):

ING2 (Inhibitor of Growth Family, Member 2):

PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog):

RB1CC1 (RB1-Inducible Coiled-Coil 1):

SERPINE1 (serpin Peptidase Inhibitor, Clade E (Nexin, Plasminogen Activator Inhibitor Type 1), Member 1):

SRC (V-Src Sarcoma (Schmidt-Ruppin A-2) Viral Oncogene Homolog (Avian)):

Interferon mediated Regulation

IFNG (Interferon gamma):

This gene encodes a member of the type II interferon family. The protein encoded is a soluble cytokine with antiviral, immunoregulatory and anti-tumor properties and is a potent activator of macrophages. Mutations in this gene are associated with aplastic anemia.[provided by RefSeq, Nov 2009].   More...

IL6ST (Interleukin 6 Signal Transducer (Gp130, Oncostatin M Receptor)):

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