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Autophagie

Als Autophagie oder auch Autophagozytose wird der gezielte Abbau und die Verwertung von zelleigenen Bestandteilen bezeichnet. Hierbei werden sowohl kleine fehlgefaltete Proteine als auch ganze Organellen (s.: Mitoautophagie) verwertet. Der lysosomale Signalweg initiiert das Umschließen, Abbau und Recycling der zellulären Komponenten, inklusive alternder Proteine und Organellen, und fördert so das Überleben der Zelle. Autophagie wird durch physiologische Prozesse wie Entwickelung und Differenzierung als auch pathologische Prozesse wie Stress im allgemeinen, Infektionen, neurodegenerativen Erkrankungen, Krebs, Nährstoffmangel und Übergewicht ausgelöst.

Im Folgenden werden drei Hauptformen der Autophagie detaillierter erklärt: Makroautophagie, Mikroautophagie, and Mitophagie, zusammen mit Chaperon-vermittelter Autophagie (CMA). Makroautophagie ist der primäre Signalweg und initiiert die Isolation der cytoplasmatischen Ziele per Vesikel mit Doppelmembran – das Autophagosom. Das Autophagosom bewegt sich nun durch das Cytoplasma zu einem Lysosom und beide Organellen fusionieren. Im hierbei entstehenden Autolysosom wird der Inhalt über saure lysosomale Hydrolasen abgebaut.

Der Makroautophagie Signalweg umfasst mehr als 30 verschiedene Gene(autophagy-related genes,Atg). In Säugetieren regulieren Aminosäuren, Wachstumfaktoren und ROS die Aktivität von mTOR und AMPK. Beide sind elementar für die Regulierung der Autophagie durch hemmende Phosporylierung der Unc-51-Like Kinasen ULK1 und ULK2. ULK ist zusammen mit Atg13, Atg101 und FIP200 Teil eines Proteinkomplexes welcher Beclin-1 phosphoryliert und somit aktiviert. Die aktiven ULK und Beclin-1 Komplexe erkennen die Entstehung eines Phagophores, docken an und aktivieren weitere Komponenten der Autophagiemaschinerie.

Der Klasse III PI(3) Kinasekomplex vermittelt die Bildung der doppelten Biomembran. VPS34 phosphoryliert Phosphatidylinositol und bildet so phosphatidylinositol 3-phosphate (PtdIns(3)P) auf der Oberfläche der Phagophore. WIPI2B bindet PtdIns(3)P mit Hilfe des ATG12–ATG5-ATG16L1 (E3-like) Komplex an prenyliertes LC3. Die Ubiquitin ähnlichen Proteine ATG8 und ATG12 induzieren Vergrößerung und letztendlich die Schließung der Phagophor Membran. Die prenylierte Form von LC3, LC3II, unterstützt den Membranschluss und ermöglicht Anbindung spezieller Transport und adapter Proteine wie zum Beispiel Sequestosome-1/p62. Die beiden Proteine SNARE und UVRAG helfen dem fertigen Autophagosom mit einem Lysosom zu fusionieren. Nun werden Vesikelinhalte abgebaut und die Grundbausteine mittels Permeasen aus dem Vesikel freigegeben.

Als Mitophagie wird die selektive Zerlegung von Mitochondrien durch Autophagie bezeichnet. Oxidativer Stress und daraus resultierender Schaden lösen diesen Signalweg aus. Mitophagie verhindert den Zelltod durch Ansammlung zu vieler defekter Mitochondrien. NIX und der Regulator BNIP3 vermitteln zusammen mit PINK1 und Parkin Proteinen Mitophagie bei Säugern. Es können auch noch funktionsfähige Mitochondrien abgebaut werden.

Mikroautophagie beschreibt die direkte Umstülpung von cytoplasmatischem Marterial und Organellen, wie zum Beispiel Peroxisomen und deren Aufnahme ins Lysosom.

Bei der Chaperon-vermittelten Autophagie werden Proteine mit einem KFERQ-ähnlichen Motiv vom Chaperon erkannt und als Proteinkomplex zum Lysosom geführt, wo sie durch LAMP-2A ins Lysosom gelangen und abgebaut werden. Rezeptoren auf dem Lysosom erkennen den Komplex und nehmen ihn auf, das Hitzeschockportein Hsc70 entfaltet die importierten Proteine.

Initiation

PARL (Presenilin Associated, Rhomboid-Like):

Elongation and Closure

ATG4A (Autophagy related 4A Cysteine Peptidase):

ATG4B (Autophagy related 4B Cysteine Peptidase):

ATG4C (Autophagy related 4C Cysteine Peptidase):

ATG4D (Autophagy related 4D Cysteine Peptidase):

CASC5 (Cancer Susceptibility Candidate 5):

GABARAPL1 (GABA(A) Receptor-Associated Protein Like 1):

Cargo and Adaptor Proteins

PARK2 (Parkinson Protein 2, E3 Ubiquitin Protein Ligase (Parkin)):

KHDRBS1 (KH Domain Containing, RNA Binding, Signal Transduction Associated 1):

SLC39A1 - Solute Carrier Family 39 (Zinc Transporter), Member 1:

Slc39a2 - Solute Carrier Family 39 (Zinc Transporter), Member 2:

SLC39A3 (Solute Carrier Family 39 (Zinc Transporter), Member 3):

Lysosome Fusion and Degradation

Regulation

CDKN2A - Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 2A (Melanoma, P16, Inhibits CDK4):

ING2 (Inhibitor of Growth Family, Member 2):

PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog):

SERPINE1 (serpin Peptidase Inhibitor, Clade E (Nexin, Plasminogen Activator Inhibitor Type 1), Member 1):

Interferon mediated Regulation

IL6ST (Interleukin 6 Signal Transducer (Gp130, Oncostatin M Receptor)):

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