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Apoptose

Der programmierte Zelltod bzw. die Apoptose ist ein wichtiger physiologischer Prozess in mehrzelligen Organismen. Das Gleichgewicht zwischen Zellwachstum und –teilung sowie der Zelltodrate erlaubt eine dynamische Regulierung der Zellmenge in Abhängigkeit von inneren und äußeren Parametern. Beispielsweise während der Entwicklung des Nervensystems von Wirbeltieren durchläuft etwa die Hälfte der Zellen kurz nach ihrer Bildung Apoptose. In adulten Organismen ist dieses Gleichgewicht von essentieller Bedeutung zur Aufrechterhaltung unter anderem der Größe und Funktion von Organen und Gewebe. Die Dysregulation dieses Gleichgewichts führt in vielen Fällen zu Krebs. Anders als bei der Nekrose, die aufgrund des Zerfalls betroffener Zellen zu gefährlichen Entzündungsreaktionen führen kann, entfaltet sich die Apoptose auf sehr organisiertem Weg: Während die innere Struktur abgebaut und die DNA fragmentiert wird, schrumpft die Zelle und verdichtet sich. Die sterbende Zelle wird sofort von Nachbarzellen oder Makrophagen phagozytiert.

Im Zentrum des apoptotischen Prozesses stehen Caspasen, eine Familie von Cysteinproteasen. Sie werden als Procaspasen produziert, die erst infolge der Spaltung durch andere Caspasen aktiviert werden. Diese Caspasekaskade wird dadurch ausgelöst, dass die Initiator-Procaspasen (z.B. Procaspasen 8, 9, 10) mithilfe von Adaptorproteinen aggregiert werden und somit die gegenseitige Aktivierung aufgrund der niedrigen Proteaseaktivität oder Konformationsänderungen der Procaspasen begünstigen. Die aktivierten Caspasen aktivieren ihrerseits Effektor-Caspasen (z.B. Caspasen 3, 6, und 7) und treiben somit den apoptotischen Prozess voran. Ihre Wirkung wird von Proteinen der Bcl-2-Familie (u.a. Bcl-2, Bcl-xL) sowie IAP (Apoptose-Inhibitoren, z.B. BIRC1, XIAP) reguliert.

Apoptotische Prozesse folgen einer Vielzahl von Signalwegen. Extrinsische Todesrezeptor-Signalwege werden durch die Bindung von Liganden an eine Familie von Todesrezeptorproteinen (z.B. FAS- und TRAIL-Rezeptoren), die eine zytoplasmatische Todesdomäne beinhalten, hervorgerufen. Der intrinsische Signalweg ist an der Reaktion auf DNA-Schäden und mitochondrialen Stress beteiligt und ist von besonderer Bedeutung bei der Entstehung von Krebserkrankungen. Neben diesen kanonischen apoptotischen Signalwegen gibt es ebenso Caspase-unabhängige Signalwege, die beispielsweise durch Granzym A und B ausgelöst werden. Man nimmt an, dass sich diese Caspase-unabhängigen Signalwege zur Bekämpfung von Viren, die Caspasen inhibieren, herausgebildet haben.

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Caspases

Mitochondrial

Inhibitor of Apoptosis

BIRC2 (Baculoviral IAP Repeat Containing 2):

NAIP (NLR Family, Apoptosis Inhibitory Protein):

XIAP (X-Linked Inhibitor of Apoptosis):

BIRC3 (Baculoviral IAP Repeat Containing 3):

EPR1 (Early-Phytochrome-Responsive1):

Receptor

FASL (Fas Ligand (TNF Superfamily, Member 6)):

TNFRSF1B (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, Member 1B):

CRADD (CASP2 and RIPK1 Domain Containing Adaptor with Death Domain):

CYLD (Cylindromatosis (Turban Tumor Syndrome)):

DR4 (Drought-Repressed 4 Protein):

FAS (TNF Receptor Superfamily, Member 6):

FADD (Fas (TNFRSF6)-Associated Via Death Domain):

RIPK1 (Receptor (TNFRSF)-Interacting serine-threonine Kinase 1):

TRAF1 (TNF Receptor-Associated Factor 1):

TRAF2 (TNF Receptor-Associated Factor 2):

TRAF3 (TNF Receptor-Associated Factor 3):

TRAF5 (TNF Receptor-Associated Factor 5):

TRADD (TNFRSF1A-Associated Via Death Domain):

TNFRSF10A (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, Member 10a):

TNFRSF10B (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, Member 10b):

TNFRSF12A (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, Member 12A):

TNFRSF1A (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, Member 1A):

Cytoplasmatisch

Endoplasmatisches Retikulum

Granzyme

GZMA (Granzyme A (Granzyme 1, Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated serine Esterase 3)):

Nuclear

DNA damage

ABL1 (C-Abl Oncogene 1, Non-Receptor tyrosine Kinase):

ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3 Related):

ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated):

TRIM29 (Tripartite Motif Containing 29):

Apoptose Marker

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