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Unfolded Protein Response

Die Unfolded Protein Response (UPR) ist eine komplexe Stressreaktion von Zellen, ausgelöst durch die Ansammlung von Proteinen mit fehlerhafter Faltung im endoplasmatischen Retikulum (ER). Hoher Protein Bedarf, Virale Infektionen, Energiemangel oder auch starker oxidativer Stress sind die wichtigsten Auslöser der UPR. Der Signalweg ist dynamisch und hoch reguliert, Informationen über die Art, Intensität und Dauer der Stressoren fließen ein und bestimmen das Schicksal der Zelle¹. Inositol-Requiring Enzyme 1 (IRE1), Activating Transcription Factor 6 (ATF6) und die Protein Kinase RNA-like ER Kinase (PERK), sind drei Kernproteine die den Signalweg initiieren²^{. Der Unfolded Protein Response Regulator BiP/GRP78 bindet und deaktiviert die Kernproteine. Fehlerhaft gefaltete Proteine können einen Komplex mit BiP bilden, wodurch die Kernproteine wieder frei und aktiv vorliegen3}. Je mehr Proteine fehlerhaft gefaltet vorliegen, desto stärker wird somit auch die UPR Signalkaskade in Gang gesetzt. Die Protein Kinase PERK phosphoryliert den Eukaryotic Initiation Factor (eIF) 2α; hierdurch wird zum einen die Translation gehemmt und zum anderen Activating Transcription Factor 4 (AT4) aktiviert. Aktiviertes ATF6 (p90) wird im Golgi durch Site-1 Protease (S1P) und Site-2 Protease (S2P) proteolytisch gespalten, es entsteht das lösliche ATF6 (p50) ⁴^{.
IRE1 oligomerisiert und aktiviert seinen eigenen Ribonuklease Bereich durch Selbstphosphorylierung. Aktiviertes IRE1 katalysiert die Entfernung eines Introns von 26 Nucleotiden von XBP1u mRNA ähnlich dem pre-tRNA splicing⁵^{. Hierdurch entsteht ein Frameshift, der zur Translation einer 376 Aminosäuren, 40 kDa, XBP-1s isoform führt. XBP1 und ATF6 (p50) wirken als Transkriptionsfaktoren und modulieren die Expression von UPR-Genen⁶^{.
Die beiden aktiven Transkriptionsfaktoren binden im Kern an das ER Stress Response Element (ERSE) und das UPR element (UPRE) was die Expression vieler UPR-Zielgene, wie zum Beispiel BiP, induziert. Wenn die ausgelösten Mechanismen wirkungslos bleiben, kann über UPR die Apoptose initiiert werden.

References:

Hetz C, (2012): “The unfolded protein response: Controlling cell fate decisions under ER stress and beyond.” Mol Cell Biol.;13:89–102.
Ron D, (2007): “Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response.” Nat Rev Mol Cell Biol., Jul;8(7):519-29.
Bertolotti A, Zhang Y, (2000): "Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response.” Nat Cell Biol, Jun;2(6):326-32.
Jin Ye (2000): “ER Stress Induces Cleavage of Membrane-Bound ATF6 by the Same Proteases that Process SREBPs” Molecular Cell, Volume 6, Issue 6, Pages 1355-1364
Yanagitani K (2009): “Cotranslational targeting of XBP1 protein to the membrane promotes cytoplasmic splicing of its own mRNA.” Mol Cell, Apr 24;34(2):191-200
Zhang K, Kaufman RJ. (2006): “The unfolded protein response: a stress signaling pathway critical for health and disease.” Neurology, 66:S102-9}}}

Initiation Factors

PRKCB - PKC beta:

XBP1 (X-Box Binding Protein 1):

CREBRF (CREB3 Regulatory Factor):

CREB3 (CAMP Responsive Element Binding Protein 3):

ATF6 (Activating Transcription Factor 6):

ATF4 (Activating Transcription Factor 4 (Tax-Responsive Enhancer Element B67)):

ATF3 (Activating Transcription Factor 3):

Chaperones

PDIA2 (Protein Disulfide Isomerase Family A, Member 2):

PFDN6 (Prefoldin Subunit 6):

PFDN5 (Prefoldin Subunit 5):

PFDN4 (Prefoldin Subunit 4):

PFDN3 - VBP1:

PFDN2 (Prefoldin Subunit 2):

PFDN1 (Prefoldin Subunit 1):

SIL1 (Nucleotide Exchange Factor SIL1):

UXT (Ubiquitously-Expressed, Prefoldin-Like Chaperone):

CALR - Calreticulin:

ATP6V0D1 (ATPase, H+ Transporting, Lysosomal 38kDa, V0 Subunit D1):

Regulator & Messengers

CCL2 (Chemokine (C-C Motif) Ligand 2):

BAX (BCL2-Associated X Protein):

BAK1 (BCL2-Antagonist/killer 1):

Apoptose Induktion

TOMM20 (Mitochondrial Import Receptor Subunit TOM20 homolog):

CASP12 - Caspase 12:

Membrane Receptors & Transporters

EIF2AK3 - PERK:

TRAF2 (TNF Receptor-Associated Factor 2):

ERN1 (Endoplasmic Reticulum To Nucleus Signaling 1):

SLC6A8 (Solute Carrier Family 6 (Neurotransmitter Transporter, Creatine), Member 8):

References: