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Inflammasome

Inflammasome sind Multiproteinkomplexe, die sich im Zytosol befinden. Typischerweise bestehen sie aus einem Sensorprotein, einem Adaptorprotein, das eine Caspase-Rekrutierungsdomäne enthält, und einer pro-inflammatorischen Caspase. Im Falle des NLRP3-Inflammasoms, dem derzeit am besten charakterisierten Inflammasom, sind die entsprechenden Proteine NLRP3, ASC/PYCARD und CASP1. Die Caspase fördert die Reifung der proinflammatorischen Zytokine IL-1beta und IL-18 sowie Gasdermin D durch proteolytische Spaltung. Die Prozessierung von IL-1beta und IL-18 und Gasdermin D treibt die Pyroptose, eine hochentzündliche Form der Apoptose, voran. Nach der Spaltung lokalisiert sich der N-terminale Teil von Gasdermin D (GSDMD-N) an der Plasmamembran und bildet Poren, durch die IL-1beta und IL-18 freigesetzt werden. Außerdem schwillt die Zelle aufgrund des osmotischen Drucks an und platzt schließlich.

Die Bildung von Inflammasomen wird durch die Erkennung von Entzündungsreizen durch zytosolische Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) ausgelöst. NOD-ähnliche Rezeptoren (NLRs) waren die erste Klasse dieser Sensoren, die entdeckt wurde. In jüngerer Zeit sind AIM2-ähnliche Rezeptoren (ALRs) und RIG-I-ähnliche Rezeptoren (RLRs) hinzugekommen. Der Zusammenbau der verschiedenen Inflammasomen erfolgt als Reaktion auf spezifische Entzündungsliganden, die von den jeweiligen Rezeptoren erkannt werden. Diese inflammatorischen Liganden sind molekulare Muster, die mit Pathogenen (PAMPs) - wie Bakterien, bakteriellen Komponenten (z. B. LPS , Toxinen, Komponenten des Typ-III-Sekretionssystems) und Viren - oder mit zellulären Schäden (DAMPs) - wie Nukleinsäuren, Hitzeschockproteinen oder Markern für oxidativen Stress - assoziiert sind.

Als Teil des angeborenen Immunsystems ist die primäre Rolle des Inflammasoms wahrscheinlich der Schutz vor eindringenden Pathogenen. Es ist aber auch an der Initiierung der adaptiven Immunantwort beteiligt, indem es die Makrophagen stimuliert und die Differenzierung der Th17-Zellen reguliert. Insbesondere das NLRP3-Inflammasom wurde bei Stoffwechselstörungen, allergischen Reaktionen auf Umweltreize und in jüngster Zeit auch bei der Auslösung des Zytokinsturms bei COVID-19 in Verbindung gebracht.

Referenzen
  • Schroder, K. & Tschopp, J. The Inflammasomes. Cell 140, 821–832 (2010).
  • Davis, B. K., Wen, H. & Ting, J. P.-Y. The inflammasome NLRs in immunity, inflammation, and associated diseases. Annu. Rev. Immunol. 29, 707–35 (2011).
  • de Zoete, M. R., Palm, N. W., Zhu, S. & Flavell, R. A. Inflammasomes. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 6, a016287 (2014).

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Inflammasomes

NLRP1 (NLR Family, Pyrin Domain Containing 1):

NLRP6 (NLR Family, Pyrin Domain Containing 6):

NLRP12 (NLR Family, Pyrin Domain Containing 12):

NLRP14 - NLR Family, Pyrin Domain Containing 14:

NLRP13 (NLR Family, Pyrin Domain Containing 13):

NLRP11 - NLR Family, Pyrin Domain Containing 11:

NLRP10 (NLR Family, Pyrin Domain Containing 10):

NLRP9 (NLR Family, Pyrin Domain Containing 9):

NLRP8 - NLR Family, Pyrin Domain Containing 8:

NLRP7 (NLR Family, Pyrin Domain Containing 7):

NLRP5 - NLR Family, Pyrin Domain Containing 5:

NLRP4 (NLR Family, Pyrin Domain Containing 4):

Stimuli (DAMPs, PAMPs)

Pyroptosis

NOD2 (Nucleotide-Binding Oligomerization Domain Containing 2):

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