Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit (AD) oder Morbus Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz. Sie macht etwa 60% aller Demenzerfällte aus und weltweit leiden etwa 50 Millionen Menschen an AD. Bis 2050 wird mit einem weiteren Anstieg der Fallzahlen gerechnet, unter anderem aufgrund der grundsätzlich steigenden Lebenserwartung. Das Krankheitsbild ist durch einen fortschreitenden Verlust kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet. Die neurologischen Kennzeichen sind das Vorhandensein neuritischer Plaques und neurofibrillärer Proteinknäuel im Hirngewebe. Letztendlich führt die Krankheit zum Tod.

Die Mehrzahl der sporadischen AD-Fälle (SAD) ist genetisch ungeklärt und wird vermutlich hauptsächlich durch nichtgenetische Faktoren wie oxidativen Stress, mitochondriale Dysfunktion, Neuroinflammation oder mikrobielle Faktoren (z. B. HSV-1) beeinflusst.

Bei einigen Formen der früh- und spätausbrechenden AD wurden jedoch zugrunde liegende pathogene Mutationen in mehreren Genen und ihren jeweiligen Proteinen als genetische Risikofaktoren für die Entwicklung einer familiären AD (FAD) identifiziert. Beispielsweise erhöht das Vorhandensein des ε4-Allels des Apolipoprotein-E-Gens (APOE4) ab Mitte der 60er Jahre das Risiko für eine spät einsetzende Alzheimer-Krankheit. Eine früh einsetzende AD, die bereits in der Mitte der 30er Jahre auftritt, ist seltener und in diesem Zusammenhang beobachtete Genveränderungen betreffen das Amyloid-Vorläuferprotein (APP)-Gen und die Gene Presenilin 1 (PSEN1) und 2 (PSEN2). Aβ und hyperphosphorylierte Tau (pTau)-Oligomere gelten als Determinanten der AD-Pathophysiologie, obwohl der genaue Mechanismus nicht geklärt ist.

Amyloid Precursor Protein Verarbeitung

Amyloid-Vorläuferprotein

Durch die Proteolyse des transmembranen Oberflächenrezeptors APP entstehen verschiedene Amyloid-beta-(Aβ)-Peptide. Mutationen im APP-Gen auf Chromosom 21 können die Protease-Spaltstellen der β-Sekretase (BACE1) und der γ-Sekretase (PSEN1, PSEN2, NCSTN, APH1A, APH1B, PSENEN) beeinträchtigen und dadurch die Gesamtmenge an Aβ in der Zelle oder das Verhältnis Aβ42/Aβ40 erhöhen. Ebenso führen Mutationen im APP-Promotor oder eine Duplikation des Gens zu einer erhöhten Aβ-Konzentration. Eine protektive Mutation im APP-Gen kann dagegen das Risiko für die Alzheimer-Krankheit senken. Mehrere Proteine modulieren zudem nachweislich die APP-Expression, darunter APOE, ABCA7, BIN1, Clusterin, PICALM und SORLA.

Sowohl eine Zunahme der gesamten Aβ-Menge als auch ein erhöhtes Aβ42/Aβ40-Verhältnis fördern die Bildung extrazellulärer neuritischer Amyloidplaques, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch sind. Ursache ist die Neigung der Proteine – insbesondere von Aβ42 – zur Oligomerisierung und Ausbildung unlöslicher Fibrillen. Die Amyloid-Hypothese geht davon aus, dass diese Aggregation von Aβ-Peptiden der primäre Auslöser der Alzheimer-Krankheit ist. Monoklonale Antikörper wie Lecanemab, Donanemab, Aducanumab und Gantenerumab sollen Amyloid aus dem Gehirn entfernen. Einige dieser Wirkstoffe zeigten in späteren Krankheitsstadien nur begrenzte Effekte auf die Symptome, verlangsamten jedoch in klinischen Studien bei Personen mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit den kognitiven und funktionellen Abbau. Alternative pharmakologische Ansätze richten sich gegen β- und γ-Sekretase, um die APP-Proteolyse zu verhindern.

APP und Aβ-Peptide beeinflussen die Stabilität von Synapsen außerdem über Wechselwirkungen mit dem Wnt-Signalweg. Einerseits beeinflusst APP den für die Synapsenstabilität wichtigen kanonischen Wnt/β-Catenin-Signalweg über die Aβ-vermittelte Induktion des Wnt-Inhibitors Dkk1. Andererseits kann Aβ auch den nichtkanonischen Wnt-Signalweg aktivieren, was zur Retraktion von Synapsen führt. Die Aktivierung dieses nichtkanonischen Wnt-Signalwegs erhöht zusätzlich die Aβ-Produktion und erzeugt damit eine positive Rückkopplungsschleife, die letztlich zum Verlust von Synapsen führt.

Eine durch Produkte der APP-Proteolyse ausgelöste Neuroinflammation ist ein weiterer Aspekt der Alzheimer-Krankheit. Aβ bindet zudem an Mustererkennungsrezeptoren (Pattern Recognition Receptors, PRRs) auf Mikroglia, den primären Immunzellen des zentralen Nervensystems (ZNS). Erkennen ruhende Mikroglia Aβ als schadensassoziiertes molekulares Muster (Damage-Associated Molecular Pattern, DAMP), werden sie aktiviert. Dies führt zur Freisetzung von Zytokinen, die Phagozytose sowie Aufnahme und Clearance von Aβ fördern, entzündliche Prozesse hemmen und die Gewebereparatur unterstützen. Eine langfristige Aktivierung der Mikroglia kann jedoch eine Neuroinflammation hervorrufen, die synaptische Dysfunktion und Neurotoxizität verursacht und dadurch die Neurodegeneration verstärkt.

Aβ-Antikörper

Tau

Tau ist ein mit Mikrotubuli assoziiertes Phosphoprotein, das in Axonen reichlich vorkommt und die Polymerisation und Stabilisierung von Mikrotubuli fördert. Bei zahlreichen neurodegenerativen Erkrankungen treten Veränderungen von Tau und eine Pathologie auf, die durch intraneuronale neurofibrilläre Bündel aus pTau-Oligomeren gekennzeichnet ist. Die Alzheimer-Krankheit gilt als sekundäre Tauopathie, da die Aggregation von Aβ-Proteolyseprodukten als primärer Krankheitsauslöser angesehen wird.

Zahlreiche Kinasen, darunter GSK3β, CDK5, MAPK, JNK und p38, regulieren die Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins fein abgestimmt. Dies führt zu einer Konformationsänderung, die seine Bindung an Mikrotubuli beeinträchtigt. Infolgedessen wird Tau löslich und kann dimerisieren sowie sich zu höhergeordneten Oligomeren, Filamenten – den sogenannten paarigen helikalen Filamenten (paired helical filaments, PHF) – und schließlich zu neurofibrillären Bündeln (neurofibrillary tangles, NFTs) zusammenlagern. Chaperone wie Hsp70 und DNAJA1 können die Tau-Aggregation reduzieren und werden ihrerseits durch Cereblon (CRBN) moduliert.

Tau-Antikörper

TDP-43 / TARDBP

Das TAR-DNA-bindende Protein 43 (TDP-43, kodiert durch TARDBP) wird zunehmend als für die Alzheimer-Krankheit relevante Begleitpathologie und als Modulator der Krankheitsheterogenität untersucht. Während Amyloid-β-Plaques und neurofibrilläre Tau-Bündel weiterhin die definierenden Merkmale der Alzheimer-Krankheit darstellen, tritt aberrant phosphoryliertes und fehllokalisiertes TDP-43 in alternden Gehirnen häufig zusätzlich auf, insbesondere in limbischen Regionen wie Amygdala und Hippocampus. Dieses Muster überschneidet sich mit den neuropathologischen Veränderungen der limbisch prädominanten altersassoziierten TDP-43-Enzephalopathie (LATE-NC) und wurde mit Hippocampusatrophie, amnestischen klinischen Phänotypen sowie einem schnelleren oder stärker ausgeprägten kognitiven Abbau bei gemischter Alzheimer-Pathologie in Verbindung gebracht. Neuere Forschungsarbeiten betrachten TDP-43 außerdem nicht mehr nur als passive Begleitpathologie, sondern als potenziellen Mitverursacher neurovaskulärer Dysfunktion, einer Verstärkung der Tau-Pathologie und biomarkerdefinierter Subtypen der Alzheimer-Krankheit und verwandter Demenzformen. Für Forschungsanwendungen können Antikörper und Assays gegen Gesamt-TDP-43 oder phosphoryliertes TDP-43 dazu beitragen, Proteinfehlverteilung, Einschlusspathologie und Alzheimer-Begleitpathologien in Hirngewebe, Zellmodellen und Studien zur Biomarkerentwicklung zu charakterisieren.

TDP-43-/TARDBP-Antikörper

Apolipoprotein E

Die APOE4-Variante des Apolipoprotein-E-Gens auf Chromosom 19 ist der wichtigste genetische Risikofaktor für eine spät einsetzende Alzheimer-Krankheit. Sie ist eine von drei Varianten des APOE-Gens: APOE2 ist die seltenste Variante und mit einem geringeren Alzheimer-Risiko assoziiert. APOE3 ist die häufigste Variante und beeinflusst die Entstehung der Alzheimer-Krankheit vermutlich nicht. APOE4 ist dagegen ein wesentlicher Risikofaktor für eine familiäre Alzheimer-Krankheit mit spätem Beginn. Die Variante verursacht Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke, die zu synaptischen Störungen führen.

Die Prävalenz der APOE4-Variante in der Allgemeinbevölkerung liegt bei etwa 9 bis 23 %. Im Vergleich dazu tragen – abhängig von der ethnischen Zugehörigkeit – 24 bis 45 % der Patienten mit Alzheimer-Krankheit mindestens eine APOE4-Kopie, während 2 bis 3 % zwei Kopien des Allels besitzen und somit homozygot sind. Eine Homozygotie für dieses Allel führt im Vergleich zu heterozygoten Trägern zu einem früheren Krankheitsbeginn und ist ein starker Prädiktor für die Entwicklung einer Alzheimer-Krankheit bis zum Alter von 80 Jahren.

APOE-Antikörper

APOE-Antikörper 2

APOE-Antikörper 3

Reelin

Reelin (RELN) ist ein Glykoprotein, das eine zentrale Rolle bei der neuronalen Migration und der synaptischen Plastizität im adulten Gehirn spielt. Eine Dysregulation der Reelin-Expression und -Signalübertragung wurde mit der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Dabei sind verminderte Reelin-Spiegel mit einer beeinträchtigten synaptischen Funktion und einer verstärkten Amyloid-β-Aggregation assoziiert. Diese Störung der Reelin-Signalwege trägt zu den für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen kognitiven Defiziten und neurodegenerativen Veränderungen bei.

Reelin-Antikörper

α-Synuclein

Das präsynaptische Protein α-Synuclein (αSyn) wird traditionell mit Synucleinopathien wie der Parkinson-Krankheit (PD) oder der Demenz mit Lewy-Körpern (DLB) in Verbindung gebracht. Neuere Befunde deuten darauf hin, dass αSyn auch bei der Alzheimer-Krankheit eine Rolle spielen könnte. Dafür sprechen erhöhte Proteinspiegel im Liquor von Personen mit erhöhtem Risiko für eine sporadische Alzheimer-Krankheit (SAD) sowie experimentelle Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen αSyn und der Hyperphosphorylierung von Tau.

α-Synuclein-Antikörper

β- und γ-Sekretase

Die Mechanismen der Aβ-Bildung und ihrer Verhinderung sind Gegenstand intensiver Forschung. APP sowie β- und γ-Sekretasen sind die zentralen Faktoren der Aβ-Produktion, während die Spaltung von APP durch α-Sekretase eine Aβ-Ablagerung verhindert. Inhibitoren oder Modulatoren von β- und γ-Sekretasen sowie Aktivatoren der α-Sekretase gelten als vielversprechende Kandidaten für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit.

Antikörper gegen β- und γ-Sekretase

Lysate für die Alzheimer-Forschung

Wir bieten eine Auswahl an Lysaten für den Einsatz im Western Blot in der Alzheimer-Forschung an:

Wichtige Zielproteine im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit

Auf Grundlage aktueller Literatur zählen unter anderem die folgenden Proteine zu den besonders relevanten Zielmolekülen der Alzheimer-Forschung:

Dr. Stefan Pellenz, PhD

Alumnus of antibodies-online.com

Goal-oriented, time line driven scientist, proficiently trained in different academic institutions in Germany, France and the USA. Experienced in the life sciences e-commerce environment with a focus on product development and customer relation management.

Zur Autorenseite