Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit (AD) oder Morbus Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz. Sie macht etwa 60% aller Demenzerfällte aus und weltweit leiden etwa 50 Millionen Menschen an AD. Bis 2050 wird mit einem weiteren Anstieg der Fallzahlen gerechnet, unter anderem aufgrund der grundsätzlich steigenden Lebenserwartung. Das Krankheitsbild ist durch einen fortschreitenden Verlust kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet. Die neurologischen Kennzeichen sind das Vorhandensein neuritischer Plaques und neurofibrillärer Proteinknäuel im Hirngewebe. Letztendlich führt die Krankheit zum Tod.

Die Mehrzahl der sporadischen AD-Fälle (SAD) ist genetisch ungeklärt und wird vermutlich hauptsächlich durch nichtgenetische Faktoren wie oxidativen Stress, mitochondriale Dysfunktion, Neuroinflammation oder mikrobielle Faktoren (z. B. HSV-1) beeinflusst.

Bei einigen Formen der früh- und spätausbrechenden AD wurden jedoch zugrunde liegende pathogene Mutationen in mehreren Genen und ihren jeweiligen Proteinen als genetische Risikofaktoren für die Entwicklung einer familiären AD (FAD) identifiziert. Beispielsweise erhöht das Vorhandensein des ε4-Allels des Apolipoprotein-E-Gens (APOE4) ab Mitte der 60er Jahre das Risiko für eine spät einsetzende Alzheimer-Krankheit. Eine früh einsetzende AD, die bereits in der Mitte der 30er Jahre auftritt, ist seltener und in diesem Zusammenhang beobachtete Genveränderungen betreffen das Amyloid-Vorläuferprotein (APP)-Gen und die Gene Presenilin 1 (PSEN1) und 2 (PSEN2). Aβ und hyperphosphorylierte Tau (pTau)-Oligomere gelten als Determinanten der AD-Pathophysiologie, obwohl der genaue Mechanismus nicht geklärt ist.

Amyloid Precursor Protein Verarbeitung

Amyloid Precursor Protein

Durch die Proteolyse des Transmembran-Oberflächenrezeptors APP entstehen verschiedene Amyloid-beta (Aβ)-Peptide. Mutationen im APP-Gen auf Chromosom 21 können die Spaltstellen der β-Sekretase (BACE1) und γ-Sekretase (PSEN1, PSEN2, NCSTN, APH1A, APH1B, PSENEN)-Protease beeinträchtigen und die Gesamtmenge an Aβ in der Zelle oder das Verhältnis davon erhöhen das Aβ42/Aβ40. Ebenso führen Mutationen im APP-Promotor oder eine Duplikation des Gens zu einer erhöhten Aβ-Konzentration. Eine schützende Mutation im AAP-Gen hingegen kann das AD-Risiko verringern. Es ist auch bekannt, dass mehrere Proteine die APP-Expression modulieren, z. APOE, ABCA7, BIN1, Clusterin, PICALM und SORLA.

Sowohl der Anstieg des Gesamt-Aβ als auch des Aβ42/Aβ40-Verhältnisses führen zur Bildung extrazellulärer neuritischer Amyloid-Plaques, die aufgrund der Tendenz der Proteine – insbesondere Aβ42 – zur Oligomerisierung und aus unlöslichen Fibrillen charakteristisch für AD sind. Die Amyloid-Hypothese geht davon aus, dass diese Verklumpung von Aβ-Peptiden der Hauptgrund für AD ist. Anti-AD-Medikamente wie Lecanemab, Donanemab, Aducanumab und monoklonale Antikörper Gantenerumab zielen darauf ab, Amyloid aus dem Gehirn zu entfernen. Einige davon zeigten in klinischen Studien nur schwache Wirkungen bei der Linderung der Auswirkungen von AD in späteren Stadien, verlangsamten jedoch den kognitiven und funktionellen Rückgang bei Menschen mit früher symptomatischer AD. Alternative pharmakologische Ansätze zielen auf β-Sekretase und γ-Sekretase ab, um die APP-Proteolyse zu verhindern.

APP- und Aβ-Peptide beeinflussen auch die Synapsenstabilität durch Interaktion mit dem Wnt-Signalweg. Einerseits aktiviert APP das kanonische Wnt-b-Catenin, das für die Synapsenstabilität wichtig ist, durch Induktion des Wnt-Inhibitors Dkk1 durch Aβ. Andererseits kann Aβ auch nicht-kanonische Wnt-Signale aktivieren, die zur Synapsenretraktion führen. Die Aktivierung dieses nicht-kanonischen Wnt-Signalwegs erhöht auch die Aβ-Produktion, was zu einer positiven Rückkopplungsschleife führt, die letztendlich zum Verlust der Synapse führt.

Eine durch APP-Proteolyseprodukte verursachte Neuroinflammation ist ein zusätzlicher Aspekt der AD. Aβ bindet auch an Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) auf Mikroglia, den primären Immunzellen im Zentralnervensystem (ZNS). Bei der Erkennung von Aβ als schadensassoziierte molekulare Muster (DAMP) werden ruhende Mikroglia aktiviert. Dies löst die Freisetzung von Zytokinen aus, um die Phagozytose sowie die Aβ-Aufnahme und -Clearance zu verbessern, Entzündungsprozesse zu hemmen und die Gewebereparatur zu fördern. Die langfristige Aktivierung von Mikroglia führt jedoch zu einer Neuroinflammation, die eine synaptische Dysfunktion und Neurotoxizität verursacht, die die Neurodegeneration verschlimmert.

Aβ Antikörper

β- and γ-Sekretase

Die Mechanismen der Aβ-Entstehung und -Prävention sind Gegenstand intensiver Forschung. APP sowie β- und γ-Sekretasen sind die Hauptakteure bei der Aβ-Produktion, während die α-Sekretase-Spaltung an APP die Aβ-Ablagerung verhindert. Inhibitoren oder Modulatoren, die auf β- und γ-Sekretasen sowie auf α-Sekretase-Aktivatoren abzielen, sind vielversprechende Kandidaten für die Behandlung von AD.

β-Sekretase und γ-Sekretase Antikörper

Tau

Tau ist ein Mikrotubuli-assoziiertes Phosphoprotein, das in Axonen häufig vorkommt und an die Polymerisation und Stabilisierung von Mikrotubuli fördert. Viele neurodegenerative Erkrankungen zeigen Tau-Veränderungen und eine Pathologie, die durch intraneurale neurobribrilläre Knäuel aus pTau-Oligomeren gekennzeichnet ist. AD gilt als sekundäre Tauopathie, da der primäre Auslöser der Erkrankung die Verklumpung von Aβ-Proteolyseprodukten ist.

Viele Kinasen, darunter GSK3β, CDK5, MAPK, JNK und p38, regulieren die Protein-Tau-Hypermethylierung. Dies führt zu einer Konformationsänderung, die die Assoziation von Tau mit Mikrotubuli beeinträchtigt. Infolgedessen wird Tau löslich und kann eine Dimerisierung und Selbstassoziation zu Oligomeren höherer Ordnung, Filamenten (auch gepaarte helikale Filamente, PHF) und schließlich Neurofibrillenknäueln (NFTs) eingehen. Chaperone wie Hsp70 und DNAJA1 können die Tau-Aggregation reduzieren und werden wiederum durch Cereblon (CRBN) moduliert.

Tau Antikörper

α-synuclein

Das präsynaptische Protein α-Synuclein (αSyn) wird traditionell mit Synukleopathien wie Parkinson-Krankheit (PD) oder Demenz mit Lewy-Körpern (DLB) in Verbindung gebracht. In jüngerer Zeit wurde vermutet, dass αSyn aufgrund erhöhter Konzentrationen des Proteins in der Liquor cerebrospinalis von Personen mit erhöhtem Risiko für SAD und experimenteller Hinweise, die αSyn mit der Tau-Hyperphosphorylierung in Verbindung bringen, auch bei AD eine Rolle spielen könnte.

α-synuclein Antikörper

Apolipoprotein E

Die APOE4-Variante des Apolipoprotein-E-Gens auf Chromosom 19 ist der wichtigste genetische Risikofaktor für eine spät einsetzende AD. Es handelt sich um eine von drei verschiedenen Versionen des APOE-Gens: APOE2 ist die seltenste der drei Varianten und wird mit einem verringerten AD-Risiko assoziiert. APOE3 ist die häufigste Variante und es wird nicht angenommen, dass sie die Entwicklung von AD beeinflusst. APOE4 hingegen ist ein Hauptrisikofaktor für eine spät einsetzende familiäre AD. Es verursacht Veränderungen in der Blut-Hirn-Schranke, die zu Problemen in den Synapsen führen.

Die Prävalenz der APOE4-Variante in der Allgemeinbevölkerung liegt bei etwa 9 % bis 23 %. Im Vergleich dazu ist bei 24 bis 45 % der AD-Patienten mindestens eine Kopie von APOE4 vorhanden und je nach ethnischer Zugehörigkeit haben 2 bis 3 % zwei Kopien des Allels (Homozygotie). Homozygotie für dieses Allel führt zu einem früheren Krankheitsausbruch als bei heterozygoten Trägern und ist indikativ für AD im Alter von 80 Jahren.

APOE Antikörper

Lysate für die Alzheimer-Krankheit Forschung

Wir bieten eine Vielzahl von Lysaten zur Verwendung im Western Blotting für die AD-Forschung an:

Wichtige Targets im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit

Einige Proteine von Interesse für die AD-Forschung basierend auf der aktuellen Literatur sind:

Dr. Stefan Pellenz, PhD

Alumnus of antibodies-online.com

Goal-oriented, time line driven scientist, proficiently trained in different academic institutions in Germany, France and the USA. Experienced in the life sciences e-commerce environment with a focus on product development and customer relation management.

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