Gebiete:

Übersicht: Bedeutung des Kälteschockproteins YB-1 für die Entstehung auf Brust-, Lungen-, Prostata- und Ovarial-Karzinom

  • Als prototypisches Mitglied der Kältschockproteinfamilie steuert das die Transkription verschiedener Gene, die in Zusammenhang mit Zellwachstum und DNA-Synthese stehen.
  • Klinische Studien zeigen, dass ein Vorliegen von im Zellkern mit einer schlechteren Überlebensprognose korreliert. Nukleares geht einher mit aggressiverem Tumorwachstum, einer höheren Rückfallwahrscheinlichkeit sowie mit Medikamentenresistenzen – unabhängig davon, ob Patienten eine Chemotherapie durchlaufen oder nicht
  • ist demnach ein unabhängiger tumorbiologischer Faktor, der als Grundlage für klinische Entscheidungen genutzt werden könnte

HINTERGRUND

ist ein multifunktionelles Protein, das als Stress-regulierter Transkriptionsfaktor die Expression verschiedener Gene, die mit Zellwachstum, Medikamentenresistenz und DNA-Synthese zusammenhängen, steuert (S. Bergmann et al., M. Kuwano et al.).

Unter anderem wird durch die Genexpression von MDR1, dem Gen, das für P-Glykoprotein kodiert, reguliert. P-Glykoprotein ist ein Transporter, der zellschädigende Substanzen aus der Zelle befördert (R. C. Bargou et al.). Darüber hinaus ist an der Translation von mRNA und dem RNAMetabolismus beteiligt und spielt bei DNA-Reparaturprozessen eine Rolle (S. Bergmann et al., M. Kuwano et al.).

YB-1 BEI BRUSTKREBS

In einer Studie des Max-Delbrück-Zentrums in Berlin konnte bei einem Großteil der Brustkrebspatienten eine starke Expression nachgewiesen werden. Die hohe Expressionsrate wurde mit Medikamentenresistenz und schlechterem klinischen Erfolg einer Therapie in Zusammenhang gebracht. In der Studie wurden in einem neuen, transgenen Mausmodell mittels Hämagglutinin-markiertem verschiedenartigste Brustkarzinome hervorgerufen. induziert folglich eine genetische Instabilität, die anhand der Zunahme an Zentrosomen erkennbar ist (S. Bergmann et al.).

Immunohistochemistry with paraffin-embedded sections using ABIN173290 (Breast Cancer Metastasis)></p><br clear= Abbildung 1: Immunhistochemische Analyse eines Mamma-Karzinoms mit monoklonalem YB-1 Antikörper (ABIN173291)

könnte bei Brustkrebs speziell an der Entstehung von Resistenzen gegen Paclitaxel beteiligt sein, einem Zytostatikum aus der Pazifischen Eibe, das zur Krebsbehandlung eingesetzt wird (T. Fujita et al.). Von 27 untersuchten Brustkrebsgewebeproben, die mit Paclitaxel behandelt worden waren, konnte bei 9 (33 %) eine Verlagerung der -Lokalisation vom Zellplasma in den Zellkern beobachtet werden. Zudem wurde eine geste Expression des P-Glykoproteins im Verlauf der Behandlung festgestellt. Zwischen -Expression im Zellkern und erhöhter P-Glykoprotein konzentration lage eine positive Korrelation vor (T. Fujita et al.). Eine Analyse mittels Konfokalmikroskop ergab, daß Paclitaxel in MCF7 Zellen die Verlagerung von bewirkt. Das Zytostatikum verstärkte die Bindung von an die Y-Box des MDR1-Promotors, so daß die Promotoraktivität während der Behandlung hochreguliert wurde (T. Fujita et al.).

Durch Überexpression des -regulierten Transporters P-Glykoprotein entsteht bei Brustkrebszellen eine Multiresistenz. Bei Medikamenten-empfindlichen MCF-7 Zellen konnte nur im Zytoplasma nachgewiesen werden. Die -Überexpression induzierte im Experiment bei den nicht resistenten Brustepithelzellen die Expression des MDR1-Gens und Multiresistenz (R. C. Bargou et al.). In allen 27 Fällen dieser Studie wurde bei unbehandeltem primären Brustkrebs im Zytoplasma exprimiert, während es im normalen Brustgewebe dieser Patienten nicht nachweisbar war. Bei 9 der 27 Tumore konnte auch im Zellkern lokalisiert werden. In diesen Fällen wurde auch eine hohe P-Glykoprotein-Konzentration gefunden. könnte daher auch eine Rolle in der primären, intrinsischen Multiresistenz spielen (R. C. Bargou et al.).

Eine gesteigerte -Expression wirkt sich auch negativ auf die Rückfallwahrscheinlichkeit nach operativer Entfernung des Tumors mit anschließender Chemotherapie aus. Sie weist auch auf eine Medikamentenresistenz und Brustkrebsaggressivität hin: ohne Chemotherapie blieben Patienten mit niedriger -Expression gesund, während die 5-Jahres-Rückfallrate der Patienten mit hoher -Expression bei 30 % lag. (M. Janz et al.).

läßt also die Identifikation von Risikopatienten sowohl bei der Behandlung mit Chemotherapie als auch ohne zu und ist ein unabhängiger tumorbiologischer Faktor, der als Grundlage für klinische Entscheidungen genutzt werden könnte (M. Janz et al.).

YB-1 BEI LUNGENKREBS

wurde in einer Studie der Ohio State Universität im Mausmodell als Kandidat für die Lungentumorprogression (LTP) entdeckt, da bei dem Gen ein Expressionsunterschied zwischen Lungenadenom und –adenokarzinom bestand (R. Yao et al.).

Die Zellkernexpression von stellt bei Lungenkarzinomen einen unabhängigen prognostischen Marker dar (C. Gessner et al., K. Shibahara et al.): Eine Untersuchung der Kyushu Universität an Lungenkarzinomen zeigte, daß von insgesamt 196 immunhistochemisch untersuchten Tumoren 88 (44,9 %) im Zellkern exprimierten.

Abbildung 2: Immunhistochemische Analyse eines nicht-kleinzelligen Bronchial-Karzinoms mit monoklonalem YB-1 Antikörper (ABIN173291)

Die -Expression im Zellkern korrelierte mit dem T-Stadium, der Lymphknotenmetastasierung und dem Stadium der Krankheit. Patienten mit einem Tumor, bei dem nukleäres vorlag, hatten eine schlechtere Prognose als solche, bei denen im Zellplasma lokalisiert vorlag. Das galt für Patienten mit großzelligem Lungenkarzinom und Plattenepithelkarzinom, aber nicht für solche mit Adenokarzinomen (K. Shibahara et al.).

In der Charité in Berlin konnte für das großzellige Lungenkarzinom in allen Tumorproben - im Zellplasma nachgewiesen werden, eine Lokalisation des Proteins im Zellkern lag aber nur bei 48 % vor. Es wurde keine Korrelation mit der histologischen Klassifizierung, klinischen Parametern, Tumorgröße, -stadium oder Metastasierungsgrad gefunden (C. Gessner et al.) Auch in dieser Studie zeigten die Patienten mit Zellkern-Lokalisation eine verringerte Überlebenszeit im Vergleich zu Patienten mit Zytoplasma-Lokalisation. Patienten mit im Zellkern und zusätzlichen p53-Mutationen hatten die schlechteste Prognose (Median der Überlebenszeit: 3 Monate). Patienten ohne im Zellkern und mit Wildtyp p53 hatten die besten Langzeitergebnisse (Median der Überlebenszeit: 15 Monate) (C. Gessner et al.).

Eine vornehmliche Lokalisation von im Zellkern gegenüber einer zytoplasmatischen Lokalisation weist auf eine Chemotherapieresistenz hin und geht mit einer schlechten Überlebensprognose für Tumorpatienten einher (C. Gessner et al.).

YB-1 BEI PROSTATAKREBS

Die Behandlung von Prostatakrebs im fortgeschrittenen Stadium ist erschwert, wenn die bösartigen Zellen die Fähigkeit gewinnen, auch in der Abwesenheit von Androgenen zu überleben. In einer Studie der Universität von British Columbia (Kanada) wurden Genexpressionsveränderungen bei der Progression zur Androgenunabhängigkeit untersucht. war eines der Gene, das beim Übergang vom gutartigen zu bösartigen Tumoren hochreguliert wurde. Die -Expression war zudem mit der Hochregulierung des PGlykoproteins korreliert. P-Glykoprotein verstärkt den Efflux des endogenen Androgens Dihydrotestosteron (DHT) von Prostatazellen und führt zu einer verringerten androgenregulierten Genexpression (P. Giménez-Bonafé et al.).

Schon früh in der Prostatakrebsprogression erhöht die gesteigerte -Expression auch die PGlykoproteinaktivität, was zu einer geringeren Androgenkonzentration in Prostatatumorzellen führen könnte. Eventuell ist die geringe Androgenkonzentration für die Androgenunabhängigkeit verantwortlich, indem sie Signalwege aktiviert, die bei der Androgenunterdrückungstherapie zu einem Überlebensvorteil androgenunabhängiger Prostatazellen führt (P. Giménez-Bonafé et al.).

YB-1 BEI OVARIAL-KREBS

Auch bei Eierstockkrebs waren die Überlebenschancen für Patienten mit -Expression im Zellkern signifikant schlechter (T. Kamura et al.). Eierstockkrebs wird traditionell mit einer Cisplatin-basierten Chemotherapie behandelt. ist in Cisplatin-resistenten Zelllinien in deutlich größeren Mengen vorhanden als in Cisplatin-empfindlichen Zellen. Der Nachweis einer nukleären Lokalisation könnte daher als nützlicher Marker für die Prognose und die Empfindlichkeit des Eierstockkarzinoms auf Cisplatin-basierte Chemotherapie dienen (T. Kamura et al.).

Im Kurume Universitätshospital in Japan hatten Patientinen, bei denen Eierstockprimärtumore sowohl als auch P-Glykoprotein exprimierten, eine schlechtere 3-Jahres-Überlebensrate als solche, bei denen die beiden Proteine nicht ko-exprimiert wurden. Der Nachweis einer Ko-expression von und P-Glykoprotein zeichnt sich daher als Marker für eine ungünstige Prognose bei Eierstockkrebs ab (X. Huang et al.).

AUSBLICK

Die Expression von 1 ist in vielen Tumorarten entweder hochreguliert oder vom Zellplasma in den Zellkern verlagert. Beide Veränderungen scheinen bösartige Entwicklungen in vielen Zelltypen nach sich zu ziehen. In Zukunft werden sicherlich weitere Tumorarten auf ihre -Expressionsrate und -Lokalisation untersucht werden, damit dieser vielversprechende prognostische Marker auf möglichst viele Krebserkrankungen angewendet werden kann.

YB-1 Antikörper bei antikoerper-online.de

Die antibodies-online GmbH wurde im Oktober 2006 als Spin-Off der RWTH Aachen und des Uniklinikums Aachen gegründet. Antibodies-online vermarktet mit exklusiver Lizenz und , die am Uniklinikum Aachen entwickelt wurden.

Für den Nachweis von YB-1 in Tumorgewebe eignet sich insbesondere der monoklonale YB-1 Antikörper (Klon F-E2G5) (Bestellnr.: ABIN173291). Weitere Antikörper sind gegen den YB-1 N-Terminus bzw. YB-1 C-Terminus gerichtet.

Quelle: R. C. Bargou et al.: Nuclear localization and increased levels of transcription factor YB-1 in primary human breast cancers are associated with intrinsic MDR1 gene expression, Nature Medicine 3, 447 - 450 (1997)

S. Bergmann et al.: YB-1 Provokes Breast Cancer through the Induction of Chromosomal Instability That Emerges from Mitotic Failure and Centrosome Amplification, Cancer Research 65, 4078 - 4087 (2005)

T. Fujita et al.: Increased Nuclear Localization of Transcription Factor Y-Box Binding Protein 1 Accompanied by Up-Regulation of P-glycoprotein in Breast Cancer Pretreated with Paclitaxel, Clinical Cancer Research 11, 8837 - 8844 (2005)

C. Gessner et al.: Nuclear YB-1 expression as a negative prognostic marker in nonsmall cell lung cancer, European Respiratory Journal 23, 14 - 19 (2004)

P. Giménez-Bonafé et al.: YB-1 is upregulated during prostate cancer tumor progression and increases P-glycoprotein activity., The Prostate 59, 337 - 349 (2004)

X. Huang et al.: Co-expression of Y box-binding protein-1 and P-glycoprotein as a prognostic marker for survival in epithelial ovarian cancer, Gynecologic Oncology 93, 287 - 291 (2004)

M. Janz et al.: Y-box factor YB-1 predicts drug resistance and patient outcome in breast cancer independent of clinically relevant tumor biologic factors HER2, UPA and PAI-1., International journal of cancer 97, 278 - 282 (2002)

T. Kamura et al.: Is nuclear expression of Y box-binding protein-1 a new prognostic factor in ovarian serous adenocarcinoma?, Cancer 85, Pages 2450 - 2454 (2000)

M. Kuwano et al.: The basic and clinical implications of ABC transporters, Y-box-binding protein-1 (YB-1) and angiogenesis-related factors in human malignancies, Cancer Science 94, 9 - 14 (2003)

K. Shibahara et al.: Nuclear Expression of the Y-Box Binding Protein, YB-1, as a Novel Marker of Disease Progression in Non-Small Cell Lung Cancer, Clinical Cancer Research 7, 3151 – 3155 (Oktober 2001)

R. Yao et al.: Differentially expressed genes associated with mouse lung tumor progression, Oncogene 21, 5814 – 5821 (22. August 2002)