Telefon:
+1 877 302 8632
Fax:
+1 888 205 9894 (Toll-free)
E-Mail:
orders@antikoerper-online.de

Ubiquitin Proteasome Pathway

Der Ubiquitin-Proteasom-Weg ist für den gezielten Abbau der meisten kurzlebigen Proteine in der eukaryontischen Zelle erforderlich. Im Gegensatz zu den meisten Regulationsmechanismen ist der Proteinabbau von Natur aus irreversibel. Die Zerstörung eines Proteins kann zu einer vollständigen, schnellen und dauerhaften Beendigung des Prozesses führen, an dem das Protein beteiligt ist, sowie zu einer Veränderung der Zellzusammensetzung. Der schnelle Abbau bestimmter Proteine ermöglicht die Anpassung an neue physiologische Bedingungen.

Die posttranslationale Anlagerung von Ubiquitin an wird Ubiquitinierung genannt. Nur die Polyubiquitinierung an bestimmten Lysinen, meist an K48 und K29, ist mit dem Abbau durch das Proteasom verbunden, während andere Mon- und Polyubiquitinierungen Prozesse wie endozytischen Transport, Entzündung, Translation und DNA-Reparatur regulieren können. Markierte Proteine werden vom 26S-Proteasom erkannt, entfaltet und ATP-abhängig in die 20S-Proteolysekammer geschleust.

Die Ubiquitinierung umfasst drei Hauptschritte: Aktivierung, Konjugation und Ligation, die von Ubiquitin-aktivierenden Enzymen (E1), Ubiquitin-konjugierenden Enzymen (E2) und Ubiquitin-Ligasen (E3) durchgeführt werden. Nur die E1-Familie ist stark konserviert. Die Varianz von E2 und E3 und ihre Kombinationen ermöglichen die selektive Markierung und den Abbau spezifischer intrazellulärer Proteine.

Das Ubiquitin-konjugierende Enzym E2 N (UBE2N) gehört zur E2-Familie, die Ub vom E1-Enzym erhält. Sobald das Proteinsubstrat mono-ubiquitiniert ist, wird durch dieselbe Ubiquitinierungs-Konjugationskaskade eine Poly-Ubiquitin-Kette gebildet. TNF α induziert die Poly-Ubiquitinierung der rezeptorinteragierenden Proteinkinase (RIP), und die ubiquitinierte RIP assoziiert mit NEMO (NF-κB Essential Modulator), um den IKKα- und IKKβ-Kinase-Komplex (Inhibitors of Nuclear Factor Kappa B) zu aktivieren. Dies führt zur Ubiquitinierung von IκB, das von NF-κB getrennt und zum 26S-Proteasom geleitet wird. Valosin-haltiges Peptid (VCP) erleichtert die Abtrennung. Das freigesetzte NF-κB aktiviert die Transkription von Zielgenen im Zellkern. Ectodysplasin (EDA-A1) ist in der Lage, an den TNF-Rezeptor EDAR zu binden, was zur Bildung eines Komplexes aus EDAD, TRAF6, TAB2 und TAK1 führt. TAK1 kann auch die IKK aktivieren, die ihrerseits die IKK phosphoryliert.

Die Herabregulierung der NF-κB-Aktivierung durch den T-Zell-Rezeptor (TCR) beinhaltet die TCR-induzierte Ubiquitinierung und den Abbau von Bcl10. Bcl10 kann die K63-Polyubiquitinierung von NEMO stimulieren, und TRAF6 kann die Mono-Ubiquitinierung von NEMO oder die K63-Polyubiquitinierung von sich selbst katalysieren. Darüber hinaus wird die K63-Polyubiquitinierung von RIP von NEMO als Bindungs- und Aktivierungssignal erkannt. SUMO und NEDD8 sind zwei Beispiele für Ubiquitin-ähnliche Proteine (UBLs). Die SUMO-Modifikation wirkt oft antagonistisch zu der der Ubiquitinierung und dient der Stabilisierung von Proteinsubstraten. Proteine, die mit UBLs konjugiert sind, werden in der Regel nicht durch das Proteasom abgebaut, sondern üben verschiedene regulatorische Funktionen aus.

Ubiquitin in der Wirkstoffforschung

Eine Proteolyse-Targeting-Chimäre (PROTAC) ist ein heterobifunktionelles kleines Molekül, das aus zwei aktiven Domänen und einem Linker besteht. Es ist ein wirksames Werkzeug für den körpereigenen Proteinabbau. Es wirkt nicht wie ein herkömmlicher Enzyminhibitor, wirkt ein PROTAC, indem es eine selektive intrazelluläre Proteolyse auslöst. PROTAC kann das betreffende Protein binden und eine E3-Ligase für die Ubiquitinierung und den anschließenden Abbau des gesamten Proteins rekrutieren. Da PROTACs die Zielproteine direkt beseitigen, anstatt sie lediglich zu blockieren, bieten sie mehrere Vorteile gegenüber niedermolekularen Inhibitoren, bei denen eine hohe systemische Exposition erforderlich ist, um eine ausreichende Hemmung zu erreichen, was häufig zu toxischen Nebenwirkungen und schließlich zu Arzneimittelresistenz führt. Der gezielte Proteinabbau mit Hilfe der PROTAC-Technologie entwickelt sich zu einer neuartigen therapeutischen Methode, um Krankheiten wie Krebs zu bekämpfen, die durch die abnorme Expression eines krankheitsverursachenden Proteins verursacht werden.

Referenzen

  1. Cermakova K, Hodges HC: "Next-Generation Drugs and Probes for Chromatin Biology: From Targeted Protein Degradation to Phase Separation."Cell (2018).
  2. Ciechanover A et al.: "The ubiquitin–proteasome pathway: on protein death and cell life." The EMBO Journal. (1998)
  3. Nalepa G et al.: "Drug discovery in the ubiquitin–proteasome system." Nature Reviews Drug Discovery (2006).
  4. Li X, Song Y: "Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) for targeted protein degradation and cancer therapy." Journal of Hematology & Oncology (2020).

Verwandte Pathways

Autophagy

DNA Damage Repair

TCR Signaling

Empfohlene Antikörper

Produkt
Reaktivität
Klonalität
Applikation
Kat. Nr.
Menge
Reaktivität Human
Klonalität Polyclonal
Applikation ICC, IF, IP, IHC (p), WB
Kat. Nr. ABIN2856031
Menge 100 μL
Reaktivität Human, Mouse, Rat
Klonalität Polyclonal
Applikation ELISA, IHC (p), WB
Kat. Nr. ABIN3181496
Menge 100 μL
Reaktivität Cow, Dog, Horse, Human, Mouse, Pig, Rabbit, Rat
Klonalität
Applikation ELISA
Kat. Nr. ABIN6574144
Menge 96 tests
Reaktivität Human
Klonalität Monoclonal
Applikation FACS, ELISA, WB
Kat. Nr. ABIN969573
Menge 0.1 mg
Reaktivität Human
Klonalität Polyclonal
Applikation ELISA, FM, IHC, WB
Kat. Nr. ABIN6656811
Menge 100 μg

Ubiquitin and Ubiquitin-Like

IKBKB (Inhibitor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells, Kinase beta):

NEDD8 (Neural Precursor Cell Expressed, Developmentally Down-Regulated 8):

SUMO1 (Small Ubiquitin Related Modifier Protein 1):

UBL4A (Ubiquitin-Like 4A):

Receptors

MAP3K7 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 7):

RIPK1 (Receptor (TNFRSF)-Interacting serine-threonine Kinase 1):

TAB2 (TGF-beta Activated Kinase 1/MAP3K7 Binding Protein 2):

TRAF6 (TNF Receptor-Associated Factor 6):

TNFRSF1A (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, Member 1A):

TNFRSF1B (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, Member 1B):

ZAP70 (zeta-Chain (TCR) Associated Protein Kinase 70kDa):

Ubiquitine Proteasom Pathway

IKBKB (Inhibitor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells, Kinase beta):

IKBKG (Inhibitor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells, Kinase gamma):

MALT1 (Mucosa Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation Gene 1):

NEDD8 (Neural Precursor Cell Expressed, Developmentally Down-Regulated 8):

SUMO1 (Small Ubiquitin Related Modifier Protein 1):

VCP (Valosin Containing Protein):

26S Proteasome

PSMC1 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, ATPase, 1):

PSMC2 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, ATPase, 2):

PSMC3 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, ATPase, 3):

PSMC4 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, ATPase, 4):

PSMC5 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, ATPase, 5):

PSMC6 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, ATPase, 6):

PSMD1 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, Non-ATPase, 1):

PSMD10 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, Non-ATPase, 10):

PSMD11 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, Non-ATPase, 11):

PSMD12 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, Non-ATPase, 12):

PSMD13 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, Non-ATPase, 13):

PSMD14 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, Non-ATPase, 14):

PSMD2 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, Non-ATPase, 2):

PSMD3 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, Non-ATPase, 3):

PSMD4A - Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, Non-ATPase, 4a:

PSMD5 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, Non-ATPase, 5):

PSMD6 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, Non-ATPase, 6):

PSMD7 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, Non-ATPase, 7):

PSMD8 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, Non-ATPase, 8):

PSMD9 (Proteasome (Prosome, Macropain) 26S Subunit, Non-ATPase, 9):

Ubiquitin-Conjugating Enzyme

MDM2 (Mdm2, p53 E3 Ubiquitin Protein Ligase Homolog (Mouse)):

UBE2C (Ubiquitin-Conjugating Enzyme E2C):

UBE2E1 (Ubiquitin-Conjugating Enzyme E2E 1):

UBE2I (Ubiquitin-Conjugating Enzyme E2I):

UBE2N (Ubiquitin-Conjugating Enzyme E2N):

UBE2S (Ubiquitin-Conjugating Enzyme E2S):

VHL (Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor, E3 Ubiquitin Protein Ligase):

Sie sind hier:
Kundenservice