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DNA Reparatur

Die DNA ist Träger der genetischen Information, durch die jedes Lebewesen definiert wird. Der in der DNA festgelegte genetische Code ist ein wesentlicher Bestandteil von Prozessen auf subzellulärer Ebene bis hin zur Erscheinung und Funktion des Organismus als Ganzes. Nichtsdestotrotz ist die DNA Gefahren durch endogene Quellen wie der Hydrolyse, Oxidation, Alkylierung oder Replikationsfehlern ausgesetzt. Hinzu kommen ionisierende Strahlung, UV-Strahlung und eine Reihe chemischer Reagenzien, die externe Gefahrenfaktoren für die Integrität der DNA bilden.

Anders als die RNA und Proteine, wird die DNA infolge von Beschädigungen nicht abgebaut und wieder synthetisiert. Stattdessen bestehen zahlreiche Reparatursignalwege, die sicherstellen, dass die DNA intakt bleibt. Francis Crick stellte im Jahr 1974 fest, dass „wir die mögliche Rolle von Enzymen bei der [DNA-]Reparatur vollständig außer Acht gelassen haben. Ich habe erst später festgestellt, dass die DNA so wertvoll ist, dass mehrere separate Mechanismen beteiligt sein könnten.“

Diese Vorahnung hat sich bestätigt: Mehr als 100 Gene wurden seitdem ermittelt, die an dem komplexen Netzwerk von DNA-Reparatursignalwegen beteiligt sind. DNA-Schäden können, je nach Art der Läsion, durch sechs unterschiedliche Signalwege repariert werden: Chemische Modifizierung, Nukleotid-Fehleinbau und Vernetzungen werden durch die direkte Reparatur (DR), Mismatch-Reparatur (MMR) oder die Nukleotidexzisionsreparatur behoben. Einzelstrangbrüche der DNA werden durch die Basenexzision repariert und hochmutagene Doppelstrangbrüche schließlich durch eine Reihe komplexer Signalwege auf Grundlage der homologen Rekombination (HR) mit dem Schwesterchromatid (in der S- oder G2-Phase des Zellzyklus) oder der nicht-homologen Endverknüpfung (non-homologous end-joining, NHEJ). In dem Fall, dass eine DNA-Läsion nicht rechtzeitig repariert werden kann, ermöglichen spezielle DNA-Polymerasen die Transläsionssynthese (TLS), wodurch die Verzögerung der DNA-Replikationsgabel verhindert wird. Mutationen, die Teile dieser Reparatursignalwege außer Fuktion setzen, können Krankheiten wie Xeroderma pigmentosum, Louis-Bar-Syndrom, Fanconi-Anämie sowie einer Veranlagung zu Krebs auslösen.

Weiterhin sind diese Reparaturmechanismen von hohem Interesse für den Ansatz der gezielten Genom-Editierung, der sich die zellulären DNA-Reparaturmechanismen zu Nutzen macht.

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Canonical Non-Homologous End-Joining

XRCC6 (X-Ray Repair Complementing Defective Repair in Chinese Hamster Cells 6):

XRCC5 (X-Ray Repair Complementing Defective Repair in Chinese Hamster Cells 5 (Double-Strand-Break Rejoining)):

ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3 Related):

XRCC4 (X-Ray Repair Complementing Defective Repair in Chinese Hamster Cells 4):

POLL (Polymerase (DNA Directed), lambda):

Microhomology-Mediated End-Joining

LIG2 - Ligase II, DNA, ATP-Dependent:

ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3 Related):

RECQL2 - RECQL2 (ARABIDOPSIS RECQ HELICASE L2), 3'-5' DNA Helicase/ ATP-Dependent Helicase/ Four-Way Junction Helicase/ Protein Binding:

Homologous Recombination

POLE (Polymerase (DNA Directed), Epsilon, Catalytic Subunit):

POLE2 - Polymerase (DNA Directed), epsilon 2 (p59 Subunit):

POLE3 - Polymerase (DNA Directed), epsilon 3 (p17 Subunit):

POLE4 (Polymerase (DNA-Directed), epsilon 4 (p12 Subunit)):

POLD1 (Polymerase (DNA Directed), delta 1, Catalytic Subunit 125kDa):

POLD2 (Polymerase (DNA Directed), delta 2, Accessory Subunit):

POLD3 - Polymerase (DNA-Directed), delta 3, Accessory Subunit:

POLD4 (Polymerase (DNA-Directed), delta 4, Accessory Subunit):

ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3 Related):

XRCC2 (X-Ray Repair Complementing Defective Repair in Chinese Hamster Cells 2):

XRCC3 (X-Ray Repair Complementing Defective Repair in Chinese Hamster Cells 3):

BRIP1 (BRCA1 Interacting Protein C-terminal Helicase 1):

FAM175A - Family with Sequence Similarity 175, Member A:

TOP3A (Topoisomerase (DNA) III alpha):

RMI2 (RMI2, RecQ Mediated Genome Instability 2, Homolog (S. Cerevisiae)):

DNA2 (DNA Replication Helicase 2 Homolog (Yeast)):

RECQL2 - RECQL2 (ARABIDOPSIS RECQ HELICASE L2), 3'-5' DNA Helicase/ ATP-Dependent Helicase/ Four-Way Junction Helicase/ Protein Binding:

MUS81 (MUS81 Endonuclease Homolog (S. Cerevisiae)):

SLX1B - SLX1 Structure-Specific Endonuclease Subunit Homolog B (S. Cerevisiae):

BTBD12 - BTB (POZ) Domain Containing 12:

GEN1 (Gen Endonuclease Homolog 1 (Drosophila)):

Single Strand Annealing

MSH3 (MutS Homolog 3 (E. Coli)):

ERCC4 (Excision Repair Cross-Complementing Rodent Repair Deficiency, Complementation Group 4):

ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3 Related):

Break-Induced Replication

MCM7 - Minichromosome Maintenance Complex Component 7:

Base Excision Repair

SMUG1 (Single-Strand-Selective Monofunctional Uracil-DNA Glycosylase 1):

MBD4 (Methyl-CpG Binding Domain Protein 4):

NEIL2 (Nei Endonuclease VIII-Like 2 (E. Coli)):

POLD1 (Polymerase (DNA Directed), delta 1, Catalytic Subunit 125kDa):

POLD2 (Polymerase (DNA Directed), delta 2, Accessory Subunit):

POLD3 - Polymerase (DNA-Directed), delta 3, Accessory Subunit:

POLD4 (Polymerase (DNA-Directed), delta 4, Accessory Subunit):

Nuleotide Excision Repair

POLR2B - Polymerase (RNA) II (DNA Directed) Polypeptide B, 140kDa:

ERCC2 (Excision Repair Cross-Complementing Rodent Repair Deficiency, Complementation Group 2):

ERCC3 - DNA Repair Protein Complementing XP-B Cells:

GTF2H4 (General Transcription Factor IIH, Polypeptide 4, 52kDa):

GTF2H3 (General Transcription Factor IIH, Polypeptide 3, 34kD):

GTF2H5 - General Transcription Factor IIH, Polypeptide 5:

RFC1 - Replication Factor C (Activator 1) 1, 145kDa:

RFC2 (Replication Factor C (Activator 1) 2, 40kDa):

RFC3 - Replication Factor C (Activator 1) 3, 38kDa:

RFC4 (Replication Factor C (Activator 1) 4, 37kDa):

RFC5 (Replication Factor C (Activator 1) 5, 36.5kDa):

ERCC4 (Excision Repair Cross-Complementing Rodent Repair Deficiency, Complementation Group 4):

ERCC6 (Excision Repair Cross-Complementing Rodent Repair Deficiency, Complementation Group 6):

ERCC8 (Excision Repair Cross-Complementing Rodent Repair Deficiency, Complementation Group 8):

POLE (Polymerase (DNA Directed), Epsilon, Catalytic Subunit):

POLE2 - Polymerase (DNA Directed), epsilon 2 (p59 Subunit):

POLE3 - Polymerase (DNA Directed), epsilon 3 (p17 Subunit):

POLE4 (Polymerase (DNA-Directed), epsilon 4 (p12 Subunit)):

XRCC1 (X-Ray Repair Complementing Defective Repair in Chinese Hamster Cells 1):

Mismatch Repair

MSH3 (MutS Homolog 3 (E. Coli)):

MLH1 (MutL Homolog 1, Colon Cancer, Nonpolyposis Type 2 (E. Coli)):

PMS2 (PMS2 Postmeiotic Segregation Increased 2 (S. Cerevisiae)):

RFC1 - Replication Factor C (Activator 1) 1, 145kDa:

RFC2 (Replication Factor C (Activator 1) 2, 40kDa):

RFC3 - Replication Factor C (Activator 1) 3, 38kDa:

RFC4 (Replication Factor C (Activator 1) 4, 37kDa):

RFC5 (Replication Factor C (Activator 1) 5, 36.5kDa):

POLD1 (Polymerase (DNA Directed), delta 1, Catalytic Subunit 125kDa):

POLD2 (Polymerase (DNA Directed), delta 2, Accessory Subunit):

POLD3 - Polymerase (DNA-Directed), delta 3, Accessory Subunit:

Direct Reversal

Trans-Lesion Synthesis

REV3L (REV3-Like, Polymerase (DNA Directed), Zeta, Catalytic Subunit):

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