DNA Reparatur

Die DNA ist Träger der genetischen Information, durch die jedes Lebewesen definiert wird. Der in der DNA festgelegte genetische Code ist ein wesentlicher Bestandteil von Prozessen auf subzellulärer Ebene bis hin zur Erscheinung und Funktion des Organismus als Ganzes. Nichtsdestotrotz ist die DNA Gefahren durch endogene Quellen wie der Hydrolyse, Oxidation, Alkylierung oder Replikationsfehlern ausgesetzt. Hinzu kommen ionisierende Strahlung, UV-Strahlung und eine Reihe chemischer Reagenzien, die externe Gefahrenfaktoren für die Integrität der DNA bilden.

Anders als die RNA und Proteine, wird die DNA infolge von Beschädigungen nicht abgebaut und wieder synthetisiert. Stattdessen bestehen zahlreiche Reparatursignalwege, die sicherstellen, dass die DNA intakt bleibt. Francis Crick stellte im Jahr 1974 fest, dass „wir die mögliche Rolle von Enzymen bei der [DNA-]Reparatur vollständig außer Acht gelassen haben. Ich habe erst später festgestellt, dass die DNA so wertvoll ist, dass mehrere separate Mechanismen beteiligt sein könnten.“

Diese Vorahnung hat sich bestätigt: Mehr als 100 Gene wurden seitdem ermittelt, die an dem komplexen Netzwerk von DNA-Reparatursignalwegen beteiligt sind. DNA-Schäden können, je nach Art der Läsion, durch sechs unterschiedliche Signalwege repariert werden: Chemische Modifizierung, Nukleotid-Fehleinbau und Vernetzungen werden durch die direkte Reparatur (DR), Mismatch-Reparatur (MMR) oder die Nukleotidexzisionsreparatur behoben. Einzelstrangbrüche der DNA werden durch die Basenexzision repariert und hochmutagene Doppelstrangbrüche schließlich durch eine Reihe komplexer Signalwege auf Grundlage der homologen Rekombination (HR) mit dem Schwesterchromatid (in der S- oder G2-Phase des Zellzyklus) oder der nicht-homologen Endverknüpfung (non-homologous end-joining, NHEJ). In dem Fall, dass eine DNA-Läsion nicht rechtzeitig repariert werden kann, ermöglichen spezielle DNA-Polymerasen die Transläsionssynthese (TLS), wodurch die Verzögerung der DNA-Replikationsgabel verhindert wird. Mutationen, die Teile dieser Reparatursignalwege außer Fuktion setzen, können Krankheiten wie Xeroderma pigmentosum, Louis-Bar-Syndrom, Fanconi-Anämie sowie einer Veranlagung zu Krebs auslösen.

Weiterhin sind diese Reparaturmechanismen von hohem Interesse für den Ansatz der gezielten Genom-Editierung, der sich die zellulären DNA-Reparaturmechanismen zu Nutzen macht.