JAK-STAT Signalweg

Die JAK-STAT-Signalübertragung ist bei Wirbeltieren und auch einigen anderen Vielzellern evolutionär konserviert. Die Kombination aus rezeptoraktivierten Kinasen und Transkriptionsfaktoren machen diese Signalkaskade zu einem der zentralen zellulären Regulierungswege.

Die JAK-STAT-Signalübertragung beruht bei Wirbeltieren auf einem Netzwerk aus Proteinkinasen und Transkriptionsfaktoren, mit denen Signale aus verschiedenen Rezeptorsystemen integriert werden. Zu der Vielzahl von Stimuli gehören Zytokine, Wachstumsfaktoren und Hormone, deren Bindung letztendlich zu Prozessen wie der Regulierung von Immunreaktionen und Zellwachstum, -überleben und -differenzierung führt.

Der stark konservierte Übertragungsweg umfasst im Wesentlichen drei Verarbeitungsebenen für eingehende Informationen, je nach Funktion der jeweiligen Komponenten:

• Ligandenbindung an den Rezeptor triggert Konformationsänderungen von Rezeptormolekülen.
• Diese sterische Rezeptorveränderung bringt zwei Januskinasen (JAK), die an den Rezeptor oder an Rezeptoruntereinheiten gebunden sind, in direkte Nähe und ermöglichen so die Transphosphorylierung. Die aktivierten JAKs phosphorylieren anschließend weitere Ziele.
• Die Hauptziele der Phosphorylierung sind STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription). Diese Transkriptionsfaktoren sind im Zytoplasma bis zur Phosphorylation durch die JAKs inaktiv. Sobald ein konserviertes Tyrosin am C-Terminus der STAT phosphoryliert wird, kann es zusammen mit SH2-Domänen als Dimerisierungsschnittstelle einer weiteren STAT agieren. Diese aktivierten STAT-Dimer werden daraufhin zum Zellkern verlagert und binden an bestimmten DNA-Motiven, um die Transkription des Zielgens zu aktivieren.

Nebenbei findet auf verschiedenen Ebenen eine Negativregulierung dieser Prozesse statt.

• Die Gentranskription von SOCS (Suppressors of Cytokine Signaling) wird durch aktivierte STATs stimuliert. SOCS deaktiveren die Signalübertragung, indem sie an den phosphorylierten JAKs oder Rezeptoren binden, oder die JAK-Ubiquitinierung ermöglichen.
• Proteinhemmer von aktivierten STATs (PIAS) binden an aktivierten STATs und verhindern so, dass diese DNA binden.
• PTPs (Proteintyrosinphosphatasen) kehren die JAK-Aktivität um.

Der Prototyp des JAK-STAT-Signalwegs ist eher linear. Dennoch gibt es auch eine erhebliche gegenseitige Beeinflussung von anderen und durch andere Signalkaskaden wie MAPK-Signalwege und JAK-unabhängige STAT-Phosphorylierung durch RTKs (Rezeptortyrosinkinasen).