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JAK-STAT Signalweg

Die JAK-STAT-Signalübertragung ist bei Wirbeltieren und auch einigen anderen Vielzellern evolutionär konserviert. Die Kombination aus rezeptoraktivierten Kinasen und Transkriptionsfaktoren machen diese Signalkaskade zu einem der zentralen zellulären Regulierungswege.

Die JAK-STAT-Signalübertragung beruht bei Wirbeltieren auf einem Netzwerk aus Proteinkinasen und Transkriptionsfaktoren, mit denen Signale aus verschiedenen Rezeptorsystemen integriert werden. Zu der Vielzahl von Stimuli gehören Zytokine, Wachstumsfaktoren und Hormone, deren Bindung letztendlich zu Prozessen wie der Regulierung von Immunreaktionen und Zellwachstum, -überleben und -differenzierung führt.

Der stark konservierte Übertragungsweg umfasst im Wesentlichen drei Verarbeitungsebenen für eingehende Informationen, je nach Funktion der jeweiligen Komponenten:

  • Ligandenbindung an den Rezeptor triggert Konformationsänderungen von Rezeptormolekülen.
  • Diese sterische Rezeptorveränderung bringt zwei Januskinasen (JAK), die an den Rezeptor oder an Rezeptoruntereinheiten gebunden sind, in direkte Nähe und ermöglichen so die Transphosphorylierung. Die aktivierten JAKs phosphorylieren anschließend weitere Ziele.
  • Die Hauptziele der Phosphorylierung sind STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription). Diese Transkriptionsfaktoren sind im Zytoplasma bis zur Phosphorylation durch die JAKs inaktiv. Sobald ein konserviertes Tyrosin am C-Terminus der STAT phosphoryliert wird, kann es zusammen mit SH2-Domänen als Dimerisierungsschnittstelle einer weiteren STAT agieren. Diese aktivierten STAT-Dimer werden daraufhin zum Zellkern verlagert und binden an bestimmten DNA-Motiven, um die Transkription des Zielgens zu aktivieren.

Nebenbei findet auf verschiedenen Ebenen eine Negativregulierung dieser Prozesse statt.

  • Die Gentranskription von SOCS (Suppressors of Cytokine Signaling) wird durch aktivierte STATs stimuliert. SOCS deaktiveren die Signalübertragung, indem sie an den phosphorylierten JAKs oder Rezeptoren binden, oder die JAK-Ubiquitinierung ermöglichen.
  • Proteinhemmer von aktivierten STATs (PIAS) binden an aktivierten STATs und verhindern so, dass diese DNA binden.
  • PTPs (Proteintyrosinphosphatasen) kehren die JAK-Aktivität um.

Der Prototyp des JAK-STAT-Signalwegs ist eher linear. Dennoch gibt es auch eine erhebliche gegenseitige Beeinflussung von anderen und durch andere Signalkaskaden wie MAPK-Signalwege und JAK-unabhängige STAT-Phosphorylierung durch RTKs (Rezeptortyrosinkinasen).

References:

  1. C. Schindler et al. JAK-STAT Signaling: From Interferons to Cytokines. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY (2007).
  2. E Nicholson et al. Biology and significance of the JAK/STAT signalling pathway. Growth factors (2012).
  3. V. Villarino et al. Mechanisms of Jak/STAT Signaling in Immunity and Disease. Journal of Immunology (2015).
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  5. C. Schindleret al. Series Introduction: JAK-STAT signaling in human disease. J Clin Invest (2002).
  6. D. Xu et al. Protein tyrosine phosphatases in the JAK/STAT pathway. Front Biosci (2008).
  7. S. Banerjee et al. JAK–STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects. Drugs (2017).
  8. C. Demosthenous et al. Loss of function mutations in PTPN6 promote STAT3 deregulation via JAK3 kinase in diffuse large B-cell lymphoma. Onco Target (2015).
  9. A. Kukowka et al. The role of janus kinases in the treatment of autoimmune skin diseases. Farmacja Polska (2021).
  10. W. Luo et al. Targeting JAK-STAT Signaling to Control Cytokine Release Syndrome in COVID-19 Cell Press (2020).
  11. B. Yan et al. TSARS-CoV-2 drives JAK1/2-dependent local complement hyperactivation Science Immunology (2021).

JAK

STAT

STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription 1, 91kDa):

STAT2 (Signal Transducer and Activator of Transcription 2, 113kDa):

STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (Acute-Phase Response Factor)):

STAT4 (Signal Transducer and Activator of Transcription 4):

STAT5A (Signal Transducer and Activator of Transcription 5A):

STAT5B (Signal Transducer and Activator of Transcription 5B):

STAT6 (Signal Transducer and Activator of Transcription 6, Interleukin-4 Induced):

SOCS

SOCS1 (Suppressor of Cytokine Signaling 1):

SOCS2 (Suppressor of Cytokine Signaling 2):

CISH (Cytokine Inducible SH2-Containing Protein):

SOCS3 (Suppressor of Cytokine Signaling 3):

SOCS4 (Suppressor of Cytokine Signaling 4):

SOCS5 (Suppressor of Cytokine Signaling 5):

SOCS6 (Suppressor of Cytokine Signaling 6):

PIAS

PIAS1 (Protein Inhibitor of Activated STAT, 1):

PIAS3 (Protein Inhibitor of Activated STAT, 3):

PIAS2 (Protein Inhibitor of Activated STAT, 2):

PIAS4 (Protein Inhibitor of Activated STAT, 4):

PTP

PTPN11 (Protein tyrosine Phosphatase, Non-Receptor Type 11):

FYN (FYN Oncogene Related To SRC, FGR, YES):

Src (Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src):

GP130 family

CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor):

IL11RA (Interleukin 11 Receptor, alpha):

IL12RB1 (Interleukin 12 Receptor beta 1):

IL12RB2 (Interleukin 12 Receptor, beta 2):

IL6RA (Interleukin 6 Receptor, alpha):

LIF (Leukemia Inhibitory Factor):

LIFR (Leukemia Inhibitory Factor Receptor alpha):

Homodimeric receptors

betaC family

gammaC family

GPCR

GNAQ (Guanine Nucleotide Binding Protein (G Protein), Q Polypeptide):

HTR2A (5-Hydroxytryptamine (serotonin) Receptor 2A):

HTR7 (5-Hydroxytryptamine (serotonin) Receptor 7 (Adenylate Cyclase-Coupled)):

Ang II/III - Angiotensin II/III:

AGT (Angiotensinogen (serpin Peptidase Inhibitor, Clade A, Member 8)):

HTR1F (5-Hydroxytryptamine (serotonin) Receptor 1F):

Interferons

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