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PI3K-Akt Signalweg

Der PI3K/AKT-Signalweg ist ein ausschlaggebender Faktor bei der zellulären Homöostase, der neurologischen Entwicklung, beim Stoffwechsel und anderen Prozessen. Er reguliert zahlreiche Abschnitte der Zellentwicklung wie die Apoptose, die Zellzyklusprogression und die Zelldifferenzierung.

Der Hauptregulator des PI3K/AKT-Signalwegs ist AKT/PKB, eine Familie dreier eng verwandter Serin/Threonin-Kinasen. AKT1/PKB Alpha spielt eine wichtige Rolle bei der Zellpoliferation und dem Zellstoffwechsel. AKT2/PKB Beta ist maßgeblich für den Glukosestoffwechsel. AKT3/PKB Gamma ist das zuletzt charakterisierte Mitglied der AKT-Familie und kommt vorwiegend im Gehirn vor, wo es für die Regulierung der mitochondrialen Biogenese zuständig ist.

Mutationen in AKT-Genen führen häufig zu einer Deregulation dieser Prozesse und der Entstehung unterschiedlicher Krebsformen. Eine Überaktivierung von AKT führt ebenfalls zu einer erhöhten Glykolyse und unterstützt somit die metabolische Transformation von Krebszellen. AKT spielt eine Rolle bei der Entwicklung einer Resistenz gegenüber Krebsmedikamenten und ist deshalb Gegenstand der präklinischen und klinischen Forschung. Dennoch ist die Aktivierung von AKT meist nicht ausreichend und weitere Mutationen sind nötig, um den Phänotyp von Krebs zu verursachen.

Der Funktionsverlust der wichtigsten AKT-Regulatoren PI3K und PTEN kann zu einer Überaktivierung von AKT führen. PI3K ist eine Enzymfamilie, die Ptdlns (Phosphatidylinositol) phosphoryliert, um Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP3) herzustellen. Nach der Aktivierung durch den Rezeptor phosphoryliert Tyrosinkenase (PI3K) PIP2 zu PIP3, welches daraufhin den AKT-Signalweg aktiviert. PTEN fungiert als negativer Regulator der Signalübertragung durch die Dephosphorylierung von PIP3 zu PIP2.

Akt

AMPA receptors

Apoptosis

Cell cycle

Cell survival

Glucose metabolism

Immune response

mTORC1

mTORC2

Neural development

PDK

PHLPP

PHLPP1 (PH Domain and Leucine Rich Repeat Protein Phosphatase 1):

PHLPP2 (PH Domain and Leucine Rich Repeat Protein Phosphatase 2):

PI3K

PIK3R5 (Phosphoinositide-3-Kinase, Regulatory Subunit 5):

PIK3CG (Phosphoinositide-3-Kinase, Catalytic, gamma Polypeptide):

PIK3R6 (Phosphoinositide-3-Kinase, Regulatory Subunit 6):

PIK3R5 (Phosphoinositide-3-Kinase, Regulatory Subunit 5):

PP2A

MTS - Microtubule Star:

PPP2R1B (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit A, beta):

PPP2R3A (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B'', alpha):

PPP2R3C (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B'', gamma):

PPP2R5A (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B', alpha):

PPP2R5B (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B', beta):

PPP2R5D (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B', delta):

PPP2R5E (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B', epsilon Isoform):

PPP2CA - Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B', gamma:

PPP2R2B (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B, beta):

PPP2R2C (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B, gamma):

PPP2R3B (Protein Phosphatase 2A 48 KDa Regulatory Subunit):

Weitere

LAMTOR2 (Late Endosomal/lysosomal Adaptor, MAPK and mTOR Activator 2):

MAPKSP1 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1 Interacting Protein 1):

PPP1R2 (Protein Phosphatase 1, Regulatory (Inhibitor) Subunit 2):

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