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VEGF Signaling

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) umschreibt eine Unterfamilie von Waschtumsfaktoren, die als Signalmolekül die Bildung und das Wachstum von Blutgefäßen induzieren. Alle Mitglieder der VEGF-Familie bewirken eine zelluläre Antwort, indem sie an eine Tyrosinkinase, den VEGF-Rezeptor (VEGFR), binden und so das extrazelluläre Signal ins Zellinnere weiterleiten. Der Rezeptor VEGFR-2 vermittelt nahezu alle zellulären Antworten1. VEGFR-1 ist eine nichtfunktionale Rezeptortyrosinkinase und hemmt die Wirkung von VEGF, wodurch die Angiogenese über den VEGFR-2 reguliert wird. Die Rezeptoren dimerisieren, nachdem sie VEGF gebunden haben, und phosphorylieren sich dann gegenseitig. Damit werden sie aktiv und leiten das Signal and mehrere Moleküle mit SH2 Domäne weiter, unter anderem PLC-γ, VRAP (VEGF Receptor-Associated Protein), Sck and Src2.

PLC-Gamma Katalysiert die hydrolyse von PIP2 (Phosphatidylinositol-4, 5-Bisphosphate), wodurch IP3 (Inositol Trisphosphate) und DAG (Diacylglycerol) gebildet wird. Ebenfalls angeregt wird die Freisetzung von Calcium-Ionen aus dem ER und folgend NO (Nitric Oxide) Produktion per NOS (Nitric Oxide Synthase) und PKC (Protein Kinase-C) Aktivierung. NO reguliert Blutbildung und Zellwachstum. Der SHC-GBR2-SOS Komplex induziert zusammen mit PKC den Raf1-MEK-ERK Signalweg3. Akt/PKB (Protein Kinase-B) vermittelt Signale, die wichtig für das Überleben der Zelle sind. Während PI3K Akt aktiviert, hemmen BAD und Caspase-9 diese und fördern so Apoptose statt überleben. Der p38 Signalweg übermittelt über MAPKAPK2/3 (MAP Kinase Activated Protein Kinase-2/3) und HSP27 (Heat Shock Protein-27) Informationen zur Actin Organisation. PTK2 und Paxillin werden ebenfalls durch VEGFR2 aktiviert, sie binden die Actin-Ankerproteine Talin und Vinculin an Fokale Adhäsionen 4. Die Actin Reorganisation wird weiter unterstützt5.

Die Interaktion zwischen VEGF und dem VEGF-Rezeptor in der Niere spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Organs und in der Aufrechterhaltung der Filtrationsbarriere. Eine erhöhte Expression von VEGF-A wird bei einer Reihe von Tumoren gefunden. VEGF ermöglicht es Krebszellen eine Blutversorgung aufzubauen und dadurch Metastasen auszubilden. Eine Reihe von Medikamenten, unter anderem Pegaptnib, Bevacizumab, und Ranibizumab hemmen VEGF und ermöglichen die Krankheiten zu verlangsamen und zu kontrollieren.


Literatur:

  1. Matsumoto T, (2001): “VEGF receptor signal transduction”. Sci STKE, 112:re21 [PMID: 11741095]
  2. Li-Wha Wu(1999): “VRAP Is an Adaptor Protein That Binds KDR, a Receptor for Vascular Endothelial Cell Growth Factor. ” J. Biol. Chem., 275, 6059-6062 [DOI: 10.1074]
  3. Harmer SL(1997): "Shc contains two Grb2 binding sites needed for efficient formation of complexes with SOS in B lymphocytes.” Mol Cell Biol, Jul;17(7):4087-95. [PMID: 9199344]
  4. Brian P.(2002): “Src-mediated coupling of focal adhesion kinase to integrin αvβ5 in vascular endothelial growth factor signaling ” Mol Cell endocrinol, 217(1-2):67-74.. [PMID: 2173263]
  5. Ganju RK (1998): “Human immunodeficiency virus tat modulates the Flk-1/KDR receptor, mitogen-activated protein kinases, and components of focal adhesion in Kaposi's sarcoma cells. ” J Virol., Jul;72(7):6131-7. [PMID: 9621077]


Adaptor Proteins & Growth Factors

GTPases & Ca2+ Cycle

CDC42 (Cell Division Cycle 42 (GTP Binding Protein, 25kDa)):

NANOS3 (Nanos Homolog 3):

NFAT1 (Nuclear Factor of Activated T-Cells, Cytoplasmic, Calcineurin-Dependent 2):

RAC2 (Ras-Related C3 Botulinum Toxin Substrate 2 (Rho Family, Small GTP Binding Protein Rac2)):

RAC3 (Ras-Related C3 Botulinum Toxin Substrate 3 (Rho Family, Small GTP Binding Protein Rac3)):

Phospholipases

JMJD7-PLA2G4B (JMJD7-PLA2G4B Readthrough):

PLA2G4A (Phospholipase A2, Group IVA (Cytosolic, Calcium-Dependent)):

PLA2G4B (Phospholipase A2, Group IVB (Cytosolic)):

PLA2G4C (Phospholipase A2, Group IVC (Cytosolic, Calcium-Independent)):

PLA2G4D (phospholipase A2, Group IVD (Cytosolic)):

PLA2G4E (Phospholipase A2, Group IVE):

Protein Kinases & HSPs

Protein Phosphatases

PIK3CA (Phosphoinositide-3-Kinase, Catalytic, alpha Polypeptide):

PIK3R5 (Phosphoinositide-3-Kinase, Regulatory Subunit 5):

PPP3CA (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, alpha Isoform):

PPP3CB (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, beta Isozyme):

PPP3CC (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, gamma Isozyme):

PPP3R1 (Protein Phosphatase 3, Regulatory Subunit B, alpha):

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