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WNT Signalweg

Wnts sind eine Klasse evolutionär konservierter, lipidmodifizierter Glykoproteine, die durch eine Reihe verschiedener parakriner und autokriner Signaltransduktionswege eine zentrale Rolle in der Entwicklung und Homöostase spielen. Während der frühen Entwicklung spielt die Wnt-Signalübertragung eine wichtige Rolle bei der Axonführung, der Zellpolarität und der Festlegung der Körperachse. Extrazelluläre Wnts binden eine Vielzahl verschiedener Rezeptoren und leiten die Signalübertragung über mehrere verschiedene Wege ein. Zu den Rezeptoren gehören die Sieben-Pass-Transmembranen Frizzleds und die Rezeptortyrosinkinasen ROR und Ryk.

Wnt-Signalwege können zu Veränderungen bei der Gentranskription führen. Im kanonischen β-Catenin-Signalweg zum Beispiel verhindert die Wnt-Signalisierung die Zerstörung des Transkriptionsregulators β-Catenin. Nach Bindung an ihre Rezeptoren wird das zytoplasmatische Protein disheveled (DVL) rekrutiert, phosphoryliert und aktiviert. Die Aktivierung von DVL induziert die Dissoziation von GSK-3β von Axin und führt zur Hemmung von GSK-3β. Anschließend wird die Phosphorylierung und der Abbau von β-Catenin durch die Inaktivierung des "Zerstörungskomplexes" gehemmt. Das so stabilisierte β-Catenin wandert anschließend in den Zellkern und führt zu Veränderungen in der Expression verschiedener Zielgene. Wnt-Signale können auch zu morphologischen Veränderungen der Zellstruktur führen, z. B. löst der nicht-kanonische Weg der planaren Zellpolarität eine Kaskade von Kinasen aus, die zu einer Reorganisation von Aktin, einer zentralen Komponente des Zytoskeletts, führt. Die nicht-kanonischen Wnt/Kapathways führen zur Freisetzung von intrazellulärem Ca2+ über G-Proteine. Erhöhtes Ca2+ kann die Phosphatase Calcineurin aktivieren, was zu einer Dephosphorylierung des Transkriptionsfaktors NF-AT und dessen Akkumulation im Zellkern führt.

Die genetische und epigenetische Deregulierung der Wnt/β-Catenin-Signalübertragung trägt zur Krebsentstehung beim Menschen bei, was zur Entwicklung umfangreicher Ansätze geführt hat, die auf die Wnt/β-Catenin-Signalübertragung als Krebstherapien abzielen. PORCN-Inhibitoren, Wnt-Liganden-Antagonisten und FZD-Antagonisten/monoklonale Antikörper werden in klinischen Versuchen bei verschiedenen mit Wnt-Signalen assoziierten menschlichen Krebsarten untersucht. Die Blockade der Wnt-Signalübertragung führt jedoch zu Nebenwirkungen wie einer Beeinträchtigung der Gewebehomöostase und -regeneration. Jüngste Studien haben mehrere Wnt-Signalregulatoren identifiziert, deren Expression spezifisch für Krebszellen ist. Diese krebsspezifischen Regulierungsprozesse der Wnt-Signalübertragung könnten die Schwachstellen von Krebserkrankungen sein, die mit der Wnt-Signalübertragung in Zusammenhang stehen.


References:

  1. Söderholm, S and Cantù, C (2021): "The WNT/β-catenin dependent transcription: A tissue-specific business " WIREs Mech Dis [PMID: 33085215]
  2. Zimmerli, D et al. (2020): "TBX3 acts as tissue-specific component of the Wnt/β-catenin transcriptional complex " Elife [PMID: 32808927]
  3. Patel, S et al. (2019): "Wnt Signaling and Its Significance Within the Tumor Microenvironment: Novel Therapeutic Insights " Front Immunol https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02872doi: 10.4049/jimmunol.1900371
  4. Zimmerli, D et al. (2017): "Pharmacological interventions in the Wnt pathway: inhibition of Wnt secretion versus disrupting the protein–protein interfaces of nuclear factors " Br J Pharmacol 174(24): 4600–4610. doi: 10.1111/bph.13864
  5. Komiya, Y et al. (2008): "Wnt signal transduction pathways" organogenesis, doi: 10.4161/org.4.2.5851
  6. Jung, Y et al., (2020): “Wnt signaling in cancer: therapeutic targeting of Wnt signaling beyond β-catenin and the destruction complex ” Experimental & Molecular Medicine, 52, pages 183–191 [DOI: nature]

Antagonists

APC2 (APC Regulator of WNT Signaling Pathway 2):

DKK4 (Dickkopf Homolog 4 (Xenopus Laevis)):

IGFBP4 (Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 4):

IGFBP5 (Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 5):

IGFBP6 (Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 6):

KREMEN1 (Kringle Containing Transmembrane Protein 1):

KREMEN2 (Kringle Containing Transmembrane Protein 2):

SFRP1 (Secreted Frizzled-Related Protein 1):

SFRP2 (Secreted Frizzled-Related Protein 2):

SFRP4 (Secreted Frizzled-Related Protein 4):

SFRP5 (Secreted Frizzled-Related Protein 5):

(Secreted Xwnt8 Inhibitor Sizzled):

ZNRF3 (Zinc and Ring Finger Protein 3):

beta-Catenin Pathway

APC (Adenomatous Polyposis Coli):

TCF7L1 (Transcription Factor 7-Like 1 (T-Cell Specific, HMG-Box)):

TCF7L2 (Transcription Factor 7-Like 2 (T-Cell Specific, HMG-Box)):

AES (Amino-terminal Enhancer of Split):

CTNNB1 (Catenin (Cadherin-Associated Protein), beta 1, 88kDa):

DVL1 (Dishevelled Segment Polarity Protein 1):

GSK3b - GSK3 beta:

LLGL1 (Lethal Giant Larvae Homolog 1):

LLGL2 (Lethal Giant Larvae Homolog 2):

LEF1 (Lymphoid Enhancer-Binding Factor 1):

PYGO1 (Pygopus Homolog 1 (Drosophila)):

PYGO2 (Pygopus Homolog 2):

TCF3 (Transcription Factor 3 (E2A Immunoglobulin Enhancer Binding Factors E12/E47)):

TCF7 (Transcription Factor 7 (T-Cell Specific, HMG-Box)):

TLE1 (Transducin-Like Enhancer of Split 1 (E(sp1) Homolog, Drosophila)):

TLE6 (Transducin-Like Enhancer of Split 6):

TLE2 (Transducin-Like Enhancer Protein 2):

TLE4 (Transducin-like Enhancer Protein 4):

Calcium Pathway

CAMK2B (Calcium/calmodulin-Dependent Protein Kinase II beta):

CAMK2A (Calcium/calmodulin-Dependent Protein Kinase II alpha):

CDC42 (Cell Division Cycle 42 (GTP Binding Protein, 25kDa)):

PPP3CA (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, alpha Isoform):

CAMK2D (Calcium/calmodulin-Dependent Protein Kinase II delta):

PLCB3 (phospholipase C, beta 3 (Phosphatidylinositol-Specific)):

PLCD1 (phospholipase C, delta 1):

PPP3CB (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, beta Isozyme):

PPP3CC (Protein Phosphatase 3, Catalytic Subunit, gamma Isozyme):

PPP3R1 (Protein Phosphatase 3, Regulatory Subunit B, alpha):

Co-Receptors

LRP5 (Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 5):

LRP6 (Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 6):

RYK (RYK Receptor-Like Tyrosine Kinase):

LGR5 (Leucine-Rich Repeat Containing G Protein-Coupled Receptor 5):

RNF43 (Ring Finger Protein 43):

Frizzleds

FZD2 (Frizzled Family Receptor 2):

GPBAR1 (G Protein-Coupled Bile Acid Receptor 1):

HYFZD5/8 - Frizzled5/8:

FZD9 (Frizzled Family Receptor 9):

FZD7 (Frizzled Family Receptor 7):

FZD5 (Frizzled Family Receptor 5):

FZD10 (Frizzled Family Receptor 10):

LOC100313610 - Frizzled 5/8 Protein Receptor:

(Frizzled 1/2/7):

(Frizzled):

PCP Pathway

DAAM1 (Dishevelled Associated Activator of Morphogenesis 1):

MAPK10 (Mitogen-Activated Protein Kinase 10):

NFAT5 (Nuclear Factor of Activated T-Cells 5, Tonicity-Responsive):

NFATC1 (Nuclear Factor of Activated T-Cells, Cytoplasmic, Calcineurin-Dependent 1):

NFAT1 (Nuclear Factor of Activated T-Cells, Cytoplasmic, Calcineurin-Dependent 2):

NFATC3 (Nuclear Factor of Activated T-Cells, Cytoplasmic, Calcineurin-Dependent 3):

NFATC4 (Nuclear Factor of Activated T-Cells, Cytoplasmic, Calcineurin-Dependent 4):

PRICKLE1 (Prickle-Like Protein 1):

(RAC1+CDC42):

RHOA (Ras Homolog Gene Family, Member A):

RHOC (Ras Homolog Gene Family, Member C):

ROCK1 (rho-Associated, Coiled-Coil Containing Protein Kinase 1):

ROCK2 (rho-Associated, Coiled-Coil Containing Protein Kinase 2):

Receptor Tyrosine Kinases

ROR1 (Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 1):

ROR2 (Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 2):

RYK (RYK Receptor-Like Tyrosine Kinase):

WNTs

WNT2 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family Member 2):

WNT1 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 1):

WNT10A (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 10A):

WNT10B (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 10B):

WNT11 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 11):

WNT16 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 16):

WNT2B (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 2B):

WNT3 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 3):

WNT3A (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 3A):

WNT4 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 4):

WNT5A (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 5A):

WNT5B (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 5B):

WNT6 (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 6):

WNT7A (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 7A):

WNT7B (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 7B):

WNT8A (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 8A):

WNT8B (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 8B):

WNT9A (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 9A):

WNT9B (Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 9B):

(Wnt 7a/b):

WISP1 (WNT1 Inducible Signaling Pathway Protein 1):

WISP2 (WNT1 Inducible Signaling Pathway Protein 2):

WISP3 (Wnt1 Inducible Signaling Pathway Protein 3):

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