p53 Signalweg
p53 (TP53) ist ein sequenzspezifischer DNA-bindender Transkriptionsfaktor, häufig als „Wächter des Genoms“ bezeichnet. Er bewahrt die genomische Integrität, indem er zellintrinsische Programme—Zellzyklusarrest, DNA-Reparatur, Apoptose, Seneszenz, Differenzierung, metabolische Umprogrammierung und Hemmung der Angiogenese—als Reaktion auf Stressoren wie DNA-Schäden, Onkogenaktivierung, Hypoxie oder ribosomalen Stress koordiniert. In unbelasteten Zellen wird die sehr kurze Halbwertszeit von p53 durch kontinuierliche Ubiquitinierung über die E3-Ligase MDM2 erzwungen, wobei MDM4/MDMX als wesentliche Korepressoren wirken; das 26S-Proteasom baut p53 anschließend ab. Stressaktivierte Kinasen (ATM/ATR, CHK1/CHK2) und Acetyltransferasen (p300/CBP, TIP60) modifizieren p53 und seine negativen Regulatoren, stören die p53-MDM2/MDMX-Interaktion und stabilisieren p53. Aktiviertes p53 bindet an kanonische Response-Elemente und induziert Zielgene wie CDKN1A (p21) und GADD45 für den G1/S-Arrest und die DNA-Reparatur, 14-3-3σ für die G2/M-Kontrolle, proapoptotische Gene einschließlich PUMA, NOXA und BAX sowie Angiogenese-Inhibitoren wie THBS1. Über die Transkription hinaus kann p53 direkt an den Mitochondrien wirken, um die Freisetzung von Cytochrom c zu fördern, und beeinflusst zudem Metabolismus, Autophagie und Ferroptose durch Regulation von Glykolyse, antioxidativer Abwehr und Eisenhomöostase.
Das Ergebnis der p53-Aktivierung ist stark kontextabhängig und skaliert mit dem Ausmaß des Schadens, von vorübergehenden Reparaturantworten bis hin zu Apoptose oder Seneszenz. In humanen embryonalen Stammzellen ist die kanonische p53-p21-Achse jedoch posttranskriptionell abgeschwächt: Obwohl p21-mRNA nach DNA-Schädigung induziert wird, wird die Proteinexpression durch p53-regulierte Mikro-RNAs unterdrückt, was die zelltypspezifische Verschaltung von Checkpoint und DNA-Schadensantwort widerspiegelt. In Tumoren ist TP53 das am häufigsten mutierte Gen; viele dieser Veränderungen inaktivieren nicht nur die Wildtyp-Funktionen, sondern verleihen auch tumorfördernde Eigenschaften, die Invasion, metabolische Reprogrammierung und Therapieresistenz vorantreiben.
Therapeutisch zielen mehrere Ansätze darauf ab, den p53-Signalweg wiederherzustellen oder auszunutzen. MDM2-Inhibitoren und duale MDM2/MDMX-Antagonisten reaktivieren Wildtyp-p53 in Tumoren mit erhaltenem TP53, während kleine Moleküle wie APR-246 oder allelspezifische Liganden versuchen, mutiertes p53 strukturell zu stabilisieren und zu reaktivieren. Parallel dazu kann das Targeting von Proteostasenetzwerken, die mutiertes p53 stabilisieren—einschließlich HSP90-abhängiger Chaperonsysteme—dessen Abbau fördern und Gain-of-Function-Effekte mindern. Synthetisch-letale Strategien nutzen Verwundbarkeiten durch p53-Verlust aus, beispielsweise durch Inhibition von ATR, CHK1 oder WEE1, wodurch kompensatorische Checkpoints in Zellen ohne G1-Arrest kollabieren. Zusätzlich eröffnen p53-vermittelte Stoffwechselachsen und Ferroptose die Möglichkeit, Zelltod zu induzieren, wenn die Apoptose kompromittiert ist. Immuntherapeutische Ansätze, darunter Impfstoffe gegen häufige TP53-Mutationen oder Strategien zur Förderung eines immunogenen Zelltods, erweitern das therapeutische Spektrum und unterstreichen die zentrale Rolle von p53 in der Präzisionsonkologie.
Related Pathways and Resources
References:
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