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Cancer Immune Checkpoints

Immun-Checkpoints sind Rezeptoren auf der Membran von T-Lymphozyten, die deren Immunantwort regulieren können. Sie sind fein abgestimmt und wechseln zwischen Stimulation und Hemmung1. Der Immun-Checkpoint-Signalweg ist entscheidend, um die Selbsttoleranz zu fördern und Autoimmunität und damit verbundene Krankheiten zu verhindern.
T-Zell-Rezeptoren stehen im Fokus der medizinischen Forschung, allerdings erhöht eine globale Immunsuppression das Risiko, lebensbedrohliche Infektionen zu erwerben, erheblich und ist bei langfristiger Anwendung mit Organtoxizität verbunden. Daher sind alternative Ansätze, die nur die unerwünschten Immunantworten hemmen und die allgemeine Immunität erhalten, sehr wünschenswert. Die Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Rezeptor-Superfamilie stellt mit CD27, CD40, OX40, GITR und CD137 den größten Teil der Rezeptoren. Zwei weitere stimulierende Checkpoint-Moleküle gehören zur B7-CD28-Superfamilie: CD28 selbst und ICOS.1

Co-Stimulation und Inhibition mit BTLA und HVEM: Der HVEM/ LIGHT/BTLA/CD160 kostimulatorische/koinhibitorische Weg hat sich als potenzielles Ziel für die Entwicklung von immuntherapeutischen Interventionen herausgestellt. Die Interaktion zwischen BTLA, kurz für B- und T-Lymphozyten-Attenuator, einem inhibitorischen Rezeptor, dessen extrazelluläre Domäne zur Immunglobulin-Superfamilie gehört, und dem Herpesvirus-Entry-Mediator (HVEM), einem co-stimulatorischen Tumor-Nekrosefaktor-Rezeptor, ist insofern einzigartig, als es sich um die einzige Rezeptor-Liganden-Interaktion handelt, die diese beiden Rezeptorfamilien direkt miteinander verbindet. 2 Neuere Studien zeigen, dass das Engagement von HVEM mit seinem endogenen Liganden (LIGHT) aus der Tumor-Nekrose-Faktor-Familie eine starke Immunantwort induziert. LIGHT stimuliert die Proliferation von T-Zellen und löst die Apoptose verschiedener Tumorzellen aus, während HVEM-Interaktionen mit BTLA die T-Zell-Antwort negativ regulieren.3

Bedeutung von Checkpoint-Inhibitoren für die Krebsimmuntherapie: Hemmende Checkpoint-Moleküle sind vielversprechende Ziele für die Krebsimmuntherapie. Die Entdeckung und klinische Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat die Behandlungen, die Ergebnisse und die therapeutischen Konzepte in verschiedenen Tumorsituationen dramatisch verbessert. Von den bisher identifizierten Immun-Checkpoint-Proteinen ist CTLA-4 ein kritischer Regulator der T-Zell-Antwort4. CTLA-4 ist dem co-stimulierenden Rezeptor CD28 strukturell ähnlich, wobei beide Rezeptoren auch an CD80 und CD86 (auch bekannt als B7-1 und B7-2) binden. Die Bindung an CD80 oder CD86 führt zu einer Konkurrenz zwischen einem hemmenden Signal (durch CTLA-4) und einem co-stimulierenden Signal (durch CD28). 2018 wurde die Forschung an monoklonalen Antikörpern, die das hemmende Molekül CTLA-4 und oder die PD-1/PD-L1-Achse blockieren, von James P. Allison & Tasuku Honjo mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet.5


Referenzen:

  1. Kyung H. Yi (2009): "Fine tuning the immune response through B7-H3 and B7-H4”. Immunol Rev2009 May; 229(1): 145–151. [PMID: 2696224]
  2. Kenneth M. Murphy, Christopher A Nelson, John R. Sedy (2006): "Balancing co-stimulation and inhibition with BTLA and HVEM”. Nature Reviews Immunology6, 671-681[PMID: 2811435]
  3. Maria Luisa del Rio et Al (2016): “Immunotherapeutic targeting of LIGHT/LTβR/HVEM pathway fully recapitulates the reduced cytotoxic phenotype of LIGHT-deficient T cells” MAbs, Apr; 8(3): 478–490. [PMID: 4966841]
  4. Behzad Rowshanravan, Neil Halliday and David M. Sansom (2018): “CTLA-4: a moving target in immunotherapy”. Blood, 1131:58-67; [PMID: 741033]
  5. James P. Allison and Tasuku Honjo (2018): “for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation”. The Nobel Assembly at Karolinska Institutet [Press Release]

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Inhibitory T-Cell Receptors

Major Histocompatibility Complex

CIITA - Class II, Major Histocompatibility Complex, Transactivator:

HLA-DMB (Major Histocompatibility Complex, Class II, DM beta):

HLA-DOB (Major Histocompatibility Complex, Class II, DO beta):

HLA-DPA1 - Major Histocompatibility Complex, Class II, DP alpha 1:

HLA-DPB1 (Major Histocompatibility Complex, Class II, DP beta 1):

HLA-DQA1 - Major Histocompatibility Complex, Class II, DQ alpha 1:

HLA-DRB3 (Major Histocompatibility Complex, Class II, DR beta 3):

PTCRA (Pre T-Cell Antigen Receptor alpha):

Stimulatory T-Cell Receptors

Cytokines

IL6ST (Interleukin 6 Signal Transducer (Gp130, Oncostatin M Receptor)):

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