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BCR Signaling

Der B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalweg ist essentiell für das Überleben und die Entwicklung von B-Zellen sowie für die Antikörperproduktion unter physiologischen und pathologischen Bedingungen. Antigen-getriebene Priming-Signalisierung ist wichtig für die Initiierung der B-Zell-Aktivierung und Differenzierung in Antikörper-sezernierende Zellen. Auf der anderen Seite ist die tonische BCR-Signalisierung für das Überleben und die Entwicklung von B-Zellen erforderlich, während die chronische Signalisierung für die Proliferation von B-Zell-Lymphomzellen essentiell ist.

Die Stimulation des BCR durch Antigenbindung initiiert eine Rezeptorclusterung, die zur Phosphorylierung von CD79 und CD19 durch die Tyrosin-Proteinkinase Lyn (LYN) führt. Die Proteinkinase Syk (SYK) bindet an Phospho-Tyrosin-Reste innerhalb der ITAM-Domäne von CD79 und wird aktiviert. Adaptorproteine wie BLNK, BCAP (PIK3AP1), LAB (LAT2) und GRB2 assoziieren mit Phospho-Tyrosinen außerhalb der ITAM auf CD79. BLNK und BCAP werden auch durch SYK phosphoryliert. Phosphoryliertes BCAP und CD19 ziehen die regulatorische Untereinheit p85 an, was zur Aktivierung der katalytischen p110 PI3Kδ (PIK3CD) führt. Die Umwandlung von Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphat (PIP2) in Phosphatidylinositol (3,4,5)-Trisphosphat (PIP3) durch die aktivierte Kinase lockt dann PH-Domänen-haltige Proteine wie AKT, BTK, PLCγ2 (PLCG2) und Vav (VAV1) zur Plasmamembran. Phoshporylierte BLNK fungieren als Gerüst für die membranassoziierten Kinasen BTK und PLCγ2 (PLCG2) und erleichtern so deren Aktivierung. Dies katalysiert die Aktivierung der nachgeschalteten NF-κB- und JNK-Signalisierung durch das CBM-Signalosom und die Aktivierung der ERK-Signalisierung. Darüber hinaus führt die Aktivierung von Vav (VAV1) zur p38-Signalisierung und zur Umlagerung des Zytoskeletts sowie zur Akt-Signalisierung, die zur Aktivierung von mTORC1 und zur Inhibition von FoxO führt.

BCR-Antigen-Engagement führt auch zur Aktivierung von Ca2+-abhängigen Signalwegen. Aktivierte Phospholipase C-γ (PLCG2) hydrolysiert Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphat (IP2) zum Second Messenger 1,4,5-Trisphosphat (IP3). Dies führt zu einer durch den Inositol-1,4,5-Trisphosphat-Rezeptor (IP3R) vermittelten Freisetzung von Ca2+ aus dem endoplasmatischen Reticulum (ER). Nach Entleerung des ER-Ca2+-Speichers gelangt zusätzliches Ca2+ über den CRAC-Kanal (ORAI1) in die Zelle, wodurch die Konzentration von zytoplasmatischem Ca2+, das von Calmodulin (CaM) gebunden wird, weiter ansteigt. Die Ca2+-abhängige Signalisierung bewirkt die Dephosphorylierung des Nuclear Factor of Activated T Cells (NFAT) durch Calcineurin und anschließend die Translokation in den Zellkern und die Aktivierung des NFAT-Promotors.

Im Zuge der COVID-19-Pandemie und der Suche nach therapeutischen Ansätzen wird der BCR-Signalweg zunehmend unter die Lupe genommen. Sowohl BCR- als auch TCR-Epitope verändern sich im Verlauf einer COVID-19-Infektion und bleiben auch nach dem Abklingen der Infektion persistent. Mehrere Loci sind einzigartig für eine COVID-19-Infektion, was auf ihre SARS-CoV-2-Spezifität hinweist. Das weitere Verständnis der B-Zell-Mechanismen hat einen potenziellen klinischen Nutzen für COVID-19-Immuntherapien.

Ergänzende Ressourcen:


Referenzen:

  1. Efremov et al. Mechanisms of B Cell Receptor Activation and Responses to B Cell Receptor Inhibitors in B Cell Malignancies s. Cancers (2020). PMID 32481736
  2. Turvey et al. The CARD11-BCL10-MALT1 (CBM) signalosome complex: Stepping into the limelight of human primary immunodeficiency . The Journal of Allergy and Clinical Immunology (2014). PMID 25087226
  3. Allen et al. B-cell receptor translocation to lipid rafts and associated signaling . International Journal of Hematologic Oncology (2016). PMID 30302202
  4. Alsup et al. B-cell receptor translocation to lipid rafts and associated signaling differ between prognostically important subgroups of chronic lymphocytic leukemia. . Cancer Research (2005). PMID: 16103084
  5. Akimzhanov and Boehning et al. IP3R function in cells of the immune system . Wiley Online Library (2012). doi.org/10.1002/wmts.27
  6. Wen et al. Immune cell profiling of COVID-19 patients in the recovery stage by single-cell sequencing. Nature (2020).

BCR Signaling

Erk Signaling

SOS2 (Son of Sevenless Homolog 2 (Drosophila)):

SOS1 (Son of Sevenless Homolog 1 (Drosophila)):

PI3K/Akt Signaling

NF-kB Signaling

NFKBIA (Nuclear Factor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells Inhibitor, alpha):

NFKB1 (Nuclear Factor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells 1):

IKBKG (Inhibitor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells, Kinase gamma):

IKBKB (Inhibitor of kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells, Kinase beta):

CARD11 (Caspase Recruitment Domain Family, Member 11):

MALT1 (Mucosa Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation Gene 1):

mTor Signaling

Ca2+ dependent Signaling

MAP Kinase Signaling

P38 Signaling

JNK Signaling

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