Warburg Effekt
Onkogene Veränderungen des zellulären Stoffwechsels wurden lange Zeit als sekundäre Effekte von Krebs angesehen, die durch genetische Veränderungen ausgelöst werden. In jüngster Zeit hat sich diese Auffassung geändert, und die Deregulierung des zellulären Energiestoffwechsels gehört seit ihrer zweiten Auflage 2011 zu den "Hallmarks of Cancer". Dieses Verständnis wird durch die Tatsache untermauert, dass viele krebsfördernde Mutationen auch in den Zellstoffwechsel eingreifen und schätzungsweise zwei Drittel aller Krebserkrankungen Mutationen in glykolytischen Genen aufweisen.
Die bekannteste Anpassung des Krebszellstoffwechsels ist der Warburg-Effekt oder die aerobe Glykolyse. Er ist nach Otto Heinrich Warburg benannt, der in den 1920er Jahren die Produktion von Milchsäure in Tumorzellen unter aeroben Bedingungen beobachtete. Der Warburg-Effekt beschreibt die Präferenz von Tumorzellen für die Vergärung von Glukose zu Laktat auch in Gegenwart ausreichender Sauerstoffmengen. Pyruvat, das Endprodukt der Glykolyse, wird zu Laktat reduziert, anstatt zur oxidativen Phosphorylierung durch den Zitronensäurezyklus in die Mitochondrien transportiert zu werden. Laktat wird aus der Zelle transportiert und trägt zur Ansäuerung der Mikroumgebung des Tumors (TME) bei.
Die katabolische Effizienz der aeroben Glykolyse ist wesentlich geringer als die der oxidativen Phosphorylierung: die aerobe Glykolyse produziert nur 2 ATP-Moleküle pro Glukosemolekül, während die oxidative Phosphorylierung zwischen 32 und 34 ATP-Moleküle pro Glukosemolekül liefert. Sie verschafft Krebszellen jedoch einen anderen selektiven Vorteil, indem sie Bausteine - Nukleotide, Aminosäuren und Lipide - liefert, die für die Vermehrung schnell wachsender Krebszellen notwendig sind. Aufgrund der Umleitung von Pyruvat in Richtung Laktat wird Glutamat zur wichtigsten Kohlenstoffquelle, um die Stoffwechselzwischenprodukte im mitochondrialen Zitronensäurezyklus aufzufüllen und den Energiebedarf der Krebszellen zu decken.Gain-of-Function-Mutationen in der Isocitrat-Dehydrogenase im Zytosol (IDH1) und in den Mitochondrien (IDH2) führen zur Reduktion von α-Ketoglutarat (α-KG) - einem Metabolit des Zitronensäurezyklus - zu R-2-Hydroxyglutarat (2-HG). Dieser Onkometabolit hemmt α-KG-abhängige Dioxygenasen, indem er die Konzentration ihres obligaten Cofaktors α-KG verringert. Die Klasse der -KG-abhängigen Dioxygenasen umfasst verschiedene Chromatin-modifizierende Demethylasen und Methyltransferasen. Ihre Hemmung führt zur Hypermethylierung von CpG-Inseln und beeinflusst das Zellschicksal. Zu den α-KG-abhängigen Dioxygenasen gehören auch Prolylhydroxylasen, die die Aktivität des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1 (HIF1) beeinflussen, einem Hauptregulator der Transkription bei der adaptiven Reaktion auf Hypoxie.
Die Regulation von Transkriptionsfaktoren wie HIF1 und Myc und die Aktivierung von Signalwegen wie der PI3K/AKT-Signalübertragung tragen erwiesenermaßen zum Warburg-Phänotyp bei Krebs bei. Die Inaktivierung von Tumorsuppressoren wie p53 ist ebenfalls ein wichtiger Mechanismus. Unter normalen Bedingungen reguliert p53 die Glykolyse negativ und fördert die oxidative Phosphorylierung. Unter den Bedingungen der aeroben Glykolyse versagen diese Mechanismen jedoch und unterstützen so das kontinuierliche Wachstum und Überleben von Krebszellen.
Verwandte pathways:
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