Die Rolle des FcRn-Rezeptors bei Krebserkrankungen

The Fc Rezeptor Neonatal (FcRn) ist seit langem für seine zentrale Rolle im Immunsystem bekannt, insbesondere für den Transport von Immunglobulin G (IgG) über verschiedene zelluläre Barrieren hinweg. Jüngste Forschungsarbeiten haben eine neue Dimension des Einflusses von FcRn enthüllt, insbesondere im Zusammenhang mit dem Krebswachstum. Die gezielte Krebstherapie hat in den letzten Jahren vielversprechende Fortschritte gemacht, aber die Heterogenität der Tumore, die zelluläre Mutagenese und die Arzneimittelresistenz stellen nach wie vor eine Herausforderung dar. FcRn kann gezielte Anti-Tumor-Ansätze bieten, die vom FcRn-Expressionsniveau abhängen. In diesem Artikel werden Erkenntnisse aus jüngsten Veröffentlichungen von Cadena Castaneda et al. und Rudnik-Jansen et al. vorgestellt.

Die Rolle von FcRn beim zellulären Recycling

Humanserumalbumin (HSA) ist das vorherrschende Plasmaprotein und fungiert dank seiner zahlreichen Ligandenbindungsstellen als natürlicher Träger für körpereigene Moleküle wie Bilirubin und Fettsäuren. Im Gegensatz dazu ist Immunglobulin G (IgG) die am weitesten verbreitete Antikörperklasse, die etwa 10-20 % der Plasmaproteine ausmacht. Im vaskulären Endothel spielt FcRn eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Serumspiegel von IgG und HSA, indem es einen zellulären Recycling- und endosomalen Sortierprozess orchestriert, der den Abbau dieser Liganden in den Lysosomen verhindert.

FcRn Rolle bei der Immunüberwachung

FcRn spielt auch eine besondere Rolle bei der Immunüberwachung von Krebs. Tumorspezifische Immun-Checkpoints wurden in einer FcRn-abhängigen Weise kreuzweise präsentiert, und die durch CD8+ T-Zellen vermittelte Tumorbeseitigung hing von der Anwesenheit tumorspezifischer Antikörper ab. In einem Mausmodell für spontanen Darmkrebs führte die homozygote Inaktivierung von FCGRT zu einer verstärkten Tumorprogression und Metastasierung. Eine ähnliche Studie zeigt, dass dentritische Zellen, denen die FCGRT-Epxression fehlt, weniger IL-12 bilden können. Infolgedessen waren die infiltrierenden CD8+ T-Zellen weniger effektiv und zeigten eine verminderte Reaktion, wenn sie mit CD3 und CD28 stimuliert wurden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Herunterregulierung von FcRn in Immunzellen zu fehlerhaften Immunantworten führen kann.

FcRn als Marker für Krebs

FcRn hat das Potenzial, ein Biomarker für Krebszellen zu sein. Studien haben gezeigt, dass FcRn nicht nur von Immunzellen, sondern auch von Krebszellen selbst exprimiert wird. Der Rezeptor wird auf der Zelloberfläche exprimiert und kann mit Hilfe von Antikörpern markiert werden. Die gemeinsame Anfärbung von FcRn und Zytokeratin in den intraoperativen Biopsien könnte eine mögliche Lösung sein, um schwer zu findende Mikrometastasen aufzuspüren und zu entfernen.

Darüber hinaus kann die Dysregulation von FcRn in Krebszellen die Mikroumgebung des Tumors und Strategien zur Umgehung des Immunsystems beeinflussen. Erhöhte FcRn-Expressionswerte wurden mit aggressiven Tumorphänotypen und einer schlechteren Prognose bei bestimmten Krebsarten wie Lungen- und Darmkrebs in Verbindung gebracht, was seine Bedeutung als potenzieller Biomarker für die Krebsdiagnose und -prognose noch unterstreicht.

FcRn-Dysregulation in der Krebspathophysiologie

Eine FcRn-Dysregulation wurde bei verschiedenen Krebsarten beschrieben. Eine Herabregulierung könnte mit erhöhtem Tumorwachstum und Metastasierung einhergehen. Insbesondere bei Brust-, Prostata- und Lungenkrebs war die FcRn-Expression beeinträchtigt. Wie oben beschrieben, ist FcRn für die Albuminverwertung in normalen Zellen unerlässlich. Das Fehlen von FcRn führt zu Pinozytose; Albumin wird abgebaut, anstatt recycelt zu werden (2b). Das Albumin dient nun als Treibstoff für das Tumorwachstum, um seinen hohen Stoffwechselbedarf zu decken. Die onkogenen RAS-Mutationen treten häufig in menschlichen Tumoren auf, wobei KRAS die vorherrschende mutierte Isoform in PDAC ist. Die Ausschaltung von FcRn in Tumorzelllinien mit nachweisbarer FcRn-Expression führte zu erhöhten intrazellulären HSA-Spiegeln, während umgekehrt erhöhte FcRn-Spiegel niedrigere intrazelluläre HSA-Spiegel aufwiesen.

Paradoxerweise scheint die Überexpression von FcRn auch das Tumorwachstum zu steigern (1a). Albumin spielt auch hier eine wichtige Rolle, allerdings diesmal indirekt als Nährstofffracht. Es importiert wichtige Substrate wie Fettsäuren und Thyroxin, die für das Tumorwachstum unerlässlich sind.

Therapeutische Implikationen

Die Erkenntnis, dass FcRn eine Rolle beim Krebswachstum spielt, eröffnet spannende Möglichkeiten für therapeutische Eingriffe. Eine gezielte Beeinflussung der FcRn-Expression oder -Funktion könnte das komplizierte Gleichgewicht stören, das das Überleben und die Vermehrung von Krebszellen fördert. Eine verminderte Expression dieses Rezeptors korreliert jedoch mit einer geschwächten Immunüberwachung, während eine Dysregulation von FcRn in Krebszellen das Tumorwachstum begünstigt. Abhängig von dieser Dysregulierung sind Arzneimittelkonjugate auf Albuminbasis vielversprechend für die Behandlung von Tumoren, die eine abnorme FcRn-Aktivität aufweisen.

In Umgebungen, in denen die FcRn-Expression hochreguliert ist, profitiert das Arzneimittelkonjugat von einer höheren Aufnahme; in herunterregulierten Umgebungen von KRAS-mutierten Krebszellen kann die Makropinozytose kann die Makropinozytose ausgenutzt werden und erhöht die Anfälligkeit für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate oder Albumin-Wirkstoff-Designs. Die durch die FcRn-Bindung verlängerte Halbwertszeit erhöht wahrscheinlich die passive Tumorakkumulation sowohl endogener HSA-bindender Arzneimittel als auch von HSA-Wirkstoffkonjugaten. Zytotoxische Arzneimittel, die mit einer Maleimid-Seitenkette modifiziert sind, wurden so konzipiert, dass sie an den endogenen HSA-Pool binden und sich so besser im Tumor anreichern.

Monoklonale Antikörper (mAbs) in voller Größe, die an FcRn- und Krebszellrezeptoren binden, bieten eine lang wirkende gezielte Therapie.Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, die die Spezifität von mAbs mit einem zytotoxischen Wirkstoff kombinieren, bieten eine höhere Wirksamkeit. Die MAb-abhängige Aktivierung von Effektorzellen beruht auf der Fc-Bindung an den Fc-gamma-Rezeptor (FcγR), was zu einer Antikörper-abhängigen zellulären Phagozytose und einer Antikörper-abhängigen zellvermittelten Zytotoxizität führt.

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