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Lipid Metabolism

Lipide sind für eine Vielzahl zellulärer Prozesse essentiell. Zellen verwenden Lipide, um Energie zu speichern, Proteine zu modifizieren, Membranen aufzubauen, spezialisierte Permeabilitätsbarrieren (z. B. in der Haut) zu bilden, für Zellkommunikation und um Zellen vor hochreaktiven Chemikalien zu schützen.

Lipide werden aus der Nahrung, dem Fettgewebe oder der Lebersynthese für den Körper bereitgestellt. Ein komplexes Transportsystem übernimmt die Verteilung der Lipide, hauptsächlich in Form von Triglyceriden. Lipoproteine ermöglichen Zellen, hydrophobe Lipidmoleküle über die wässrige Blut- und Lymphgefäße zu transportieren. Lipoproteinpartikel sind bestehen aus einer Mischung von assoziierten Apolipoproteinen (Apo) und dem varierenden Gehalt an Cholesterin (CHOL), Triglycerid (TG) und Phospholipid, die jedes Partikel trägt. Spezifische Apolipoproteinbestandteile kontrollieren den Lipoproteinmetabolismus und sind an dem Transport und der Umverteilung von Lipiden zwischen verschiedenen Zellen und Geweben beteiligt.

Lipoproteine wurden in vier Hauptklassen eingeteilt: Lipoproteine hoher Dichte (HDL), Lipoproteine niedriger Dichte (LDL), Lipoproteine sehr niedriger Dichte (VLDL) und Chylomikronen 1. Der erste Schritt zur Bildung von HDL ist die Übertragung von Cholesterol und Phospholipiden auf Apolipoprotein A-1 (ApoA-1), wobei ein naszierendes HDL als Zwischenprodukt entsteht. NPC1 ist für den intrazellulären Transport von Cholesterin verantwortlich, der Transfer zu HDL wird durch den ATP-bindenden Kassetten (ABC) A1 (ABCA1) Transporter katalysiert2. ABCG1, ein weiterer ABC-Transporter, ist in der Lage, mehr Cholesterin aus peripheren Geweben sowie aus dem Darm (Cholesterin der Nahrung) auf HDL zu laden, das dann durch die Lysolecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT) verestert wird, um das reife HDL zu erzeugen )3. HDL-Cholesterinester werden in der Leber vom Scavengerrezeptor SCARB1 aufgenommen und anschließend wird das durch Hydrolyse entstehende freie Cholesterin zu Gallsäuren (BA) metabolisiert. Die Gallsäuren werden in den Verdauungstrakt ausgeschieden, wobei wieder ABC-Transporter (ABCG5 / ABCG8, ABC11, ABCB4 und ABCC2) verwendet werden.

Fettsäuren aus der Nahrung werden im Dünndarm aufgenommen, in TGs umgewandelt, zusammen mit ApoB, ApoE und ApoC2 verpackt und anschließend als Chylomikronen in den Blutstrom ausgeschüttet. Lipoproteinlipase (LPL) hydrolysiert die TG, die daraus entstehenden Chylomikronreste werden über den ApoE-Rezeptor (ApoER) in die Leber aufgenommen. HDL Cholesterinester werden ebenfalls über das Cholesterylester-Transferprotein (CETP) übertragen, es entstehen VLDL-Restpartikel(IDL)4. IDL widerum verliert den Großteil seiner Apolipoproteine und wird durch die Leberlipase (LIPC) in LDL umgewandelt. Zellen nehmen IDL auf und nutzen das Cholesterin für den Einbau in ihre Zellmembranen oder für synthetische Zwecke (z. B. die Bildung der Steroidhormone). Der Rest der LDLs wird von der Leber entfernt. Die Aufnahme wird in beiden Fällen durch den LDL-Rezeptor (LDLR) und SCARB3 (auch bekannt als CD36) vermittelt. Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin Typ 9 (PCSK9) kann den LDLR binden und inhibieren.


Literatur:

  1. Braiman, A and Isakov, N (2009): "Triglycerides and HDL Cholesterol”. Diabetes Care., S373–S377.[PMID: 2811435]
  2. Gong x (2016): “Structural Insights into the Niemann-Pick C1 (NPC1)-Mediated Cholesterol Transfer and Ebola Infection.” Cell, 165(6):1467-1478. [PMID: 27238017]
  3. Rousset (2009): “Lecithin:Cholesterol Acyltransferase: From Biochemistry to Role in Cardiovascular Disease”. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 16(2): 163–171. [PMID: 2910390]
  4. Zhang (2015): “HDL surface lipids mediate CETP binding as revealed by electron microscopy and molecular dynamics simulation”. Sci Rep, 5: 8741. [PMID: 4348656]


Apolipoproteine

ATP-Binding Cassette

ABCG5 (ATP-Binding Cassette, Sub-Family G (WHITE), Member 5):

ABCG8 (ATP-Binding Cassette, Sub-Family G (WHITE), Member 8):

Lipase & Protease & Inhibitors

PSMB3 - Proteasome (Prosome, Macropain) Subunit, beta Type, 3:

PNLIPRP2 - Pancreatic Lipase-Related Protein 2:

Lipidtransport

Protein Kinase & Protein Phosphatase

PP1-BETA - Serine/threonine-Protein Phosphatase PP1-beta Catalytic Subunit:

PPP1CB - Protein Phosphatase 1, Catalytic Subunit, beta Isoform:

PPP1CC - Protein Phosphatase 1, Catalytic Subunit, gamma Isoform:

PRKACG (Protein Kinase, CAMP-Dependent, Catalytic, gamma):

Receptors & Signalling

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