ACE Inhibitor Pathway

Das Angiotensin Converting Enzym, ACE genannt, ist die Hauptkomponente des Renin-Angiotensin Systems (RAS). RAS kontrolliert den Blutdruck durch Regelung des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes. ACE-Inhibitoren werden zur Behandlung von Herzinsuffizienz und arterieller Hypertonie eingesetzt.

Die Schrittweise Umsetzung von Angiotensinogen zu Angiotensinogen I (Ang I) durch Renin und weiter zu Angiotensinogen II (Ang II) sind die Zentralen Reaktionen des Signalwegs1. Ang II aktiviert nun den Angiotensin II receptor type 1 (AGTR1) und induziert dadurch die Aldosteron Synthese was eine Blutdruckerhöhung zur Folge hat. ACE, das Angiotensin Converting Enzym, liegt haupsächlich membrangebunden vor. ACE spaltet 2 Aminosäuren von Angiotensin I ab und setzt es so zu Angiotensin II um. Der Wirkungsmechanismus der ACE-Inhibitoren beruht auf einer Hemmung von ACE und dadurch einer Verminderung nachfolgender Prozesse und Genexpressionen wie der Aldosteron Sekretion. Das Gewebshormon Bradykinin kann an die Membranrezeptoren BDKRB1 und BDKRB2 docken wodurch im Zytoplasma Nitric Oxide Synthase 3 (NOS3) freigesetzt wird, was ebenfalls Blutgefäße erweitert. Bradykinin wird duch ACE inhibitiert und somit durch ACE-Inhibitoren wiederum aktiviert2. Neben ACE-Inhibitoren senken auch Angiotensin-Rezeptorblocker (ARBs) welche auf AGTR1 abzielen den Blutdruck. ARBs sind für AGTR1 selektiv und binden nicht an AGTR2. AGTR2 agiert als Gegenspieler zu AGTR1 und reguliert die Aldosteron Sekretion3.

AGTR1 kann eine Vielzahl von Proteinen binden und mehrere Kaskaden in Gang setzten wobei nicht alle Funktionen ins Detail geklärt sind. Beispiele sind die Modulation von intrazellulärem Calcium, die 12-lipoxygenase, PKC und SRC Kinase Kaskaden. AGTR1 kann mit Jak2 interagieren und Jak-Stat Kaskaden in Gang setzen. Die weiteren Signalkaskaden sind in diesem Poster nicht detailliert abgebildet. ATGR1 durch PKC oder spezifische GPCR Kinasen phosphoryliert bindet Beta-Arrestin Proteine (Arbb). Dies fördert Rezeptor Internalisierung oder Rezeptor Recycling und Abbruch der Signalkaskade.

Blutdrucksenkung wird hauptsächlich durch Aldosteron Synthese eingeleitet. Calcium stimuliert die Calmodulin dependant Protein Kinase wodurch für die Aldosteron Synthese wichtige Transkriptionsfaktoren phosphoryliert werden wie zum Beispiel Hydroxylase cytochrome P450 (CYP11B2) 4. Aldosteron selbst bindet an den Mineralcorticoid Rezeptor NR3C2 und tritt in den Zellkern ein. Es bindet an Nukleotidsequenzen im Bereich des Promotors, sogenannte Hormone Responsive Elements (HRE) die wichtig für den transepithelialen Natriumtransport sind, wie zum Beispiel ENaC or Na+/K+ Pumpen. Das entstehende Konzentrationsgefälle führt zu Resorption im Blut von Natrium Ionen und Wasser, welches dem Natrium folgt.


Literatur:

  1. Belova LA, (2000): “Angiotensin II-generating enzymes.”. Biochemistry (Mosc), 65(12): 1337-45 [PMID: 11173502]
  2. Taddei S (2016): “Unraveling the Pivotal Role of Bradykinin in ACE Inhibitor Activity.” Am J Cardiovasc Drugs, 16(5):309-21[PMID: 27260014]
  3. Villela D (2015): "Angiotensin type 2 receptor (AT2R) and receptor Mas: a complex liaison.” Clin Sci, 128(4):227-34 [PMID: 25328009]
  4. Basset MH (2004): “The regulation of aldosterone synthase expression.” Mol Cell endocrinol, 217(1-2):67-74.. [PMID: 15134803]


Hormones

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