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TLR Signalweg

Als Teil des angeborenen Immunsystems trägt der Toll-like-Rezeptor (TLR)-Signalweg zur ersten Verteidigungslinie gegen mikrobielle Krankheitserreger bei. Das angeborene Immunsystem wurde in der Vergangenheit als unspezifisch in Bezug auf die Reaktion auf verschiedene eindringende Krankheitserreger angesehen und richtete sich gegen ein breites Spektrum an pathogenen Organismen, einschließlich Viren, Bakterien und Pilzen. Dieses Paradigma änderte sich mit der Entdeckung des Toll-Rezeptors in Drosophila grundlegend.

Bis heute sind 10 Mitglieder der Familie beim Menschen und 13 bei der Maus identifiziert worden. Auch in Pflanzen wurden Homologe entdeckt, was den hohen Grad der Konservierung in dieser Rezeptorklasse verdeutlicht.

Die verschiedenen TLRs erkennen spezifische pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs). Die chemische Natur dieser PAMPs ist sehr vielfältig; z.B. Lipopolysaccharide (LPS) von gramnegativen Bakterien werden von TLR4 erkannt, während TLR5 das bakterielle Protein Flagellin erkennt. Liganden für TLR3, 7, 8 und 9 sind Nukleinsäuren, und TLR2 ist spezifisch für Lipoproteine.

Die Bindung eines TLR-Liganden an die N-terminale Ektodomäne eines TLR führt zur Bildung von TLR-Homo- oder Heterodimeren. Nach der Dimerisierung werden die TLR-Signale über eine zytoplasmatische C-terminale Toll-IL-1-Rezeptor (TIR)-Domäne an eine Reihe von Adapterproteinen weitergeleitet.

Im weiteren Verlauf der TLR-Signalübertragung sind zwei verschiedene Signalwege beteiligt, bei denen entweder TRIF (TICAM2) oder MyD88 die Schlüsselkomponente ist. Beide Wege kulminieren in der Induktion von inflammatorischen Zytokinen (TNF, IL-6, IL-12), Typ-I-Interferonen (IFN-alpha, IFN-beta) oder Apoptose. Darüber hinaus induziert die TLR-Signalisierung die Reifung dendritischer Zellen und trägt somit zur adaptiven Immunantwort bei.

TLR3 ist in der Lage, dsDNA zu erkennen und reagiert auf virale Infektionen. SARS-CoV-2 weicht der Wirtsantwort effektiv aus, indem es die Immunantwort in mehreren Punkten manipuliert. Sowohl die Zytokin- als auch die Intererfonsignalisierung ist gestört.
Mehr Informationen zu SARS-CoV-2 Interferon Antagonismus und Antikörpern für die Hauptakteure und Inhibitoren.


Referenzen

  • Cook DN. et al. Toll-like receptors in the pathogenesis of human disease. Nat Immunol 5:975-979 (2004).
  • Takeda K, Akira S: Toll-like receptors Curr Protoc Immunol (2007). Chapter 14(Unit 14):12.
  • Yamamoto M. et al. Role of adaptor TRIF in the MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway. Science. 301:640-643. (2004).
  • Toll-Like Receptor 3 Signaling via TRIF Contributes to a Protective Innate Immune Response to Severe Acute Respiratory Syndrome Allison L. T. et al. Coronavirus Infection mBio 6(3):e00638-15. (2015). doi:10.1128/mBio.00638-15.
  • Tewodros Shibabaw et al. Role of IFN and Complements System: Innate Immunity in SARS-CoV-2 J Inflamm Res. 13: 507–518 (2020). doi: 10.2147/JIR.S267280
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Toll-Like Rezeptoren

Korezeptoren

Adapter

TICAM2 (Toll-Like Receptor Adaptor Molecule 2):

TIRAP (Toll-Interleukin 1 Receptor (TIR) Domain Containing Adaptor Protein):

TICAM1 (Toll-Like Receptor Adaptor Molecule 1):

Inhibitoren

IRAK3 (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 3):

SOCS1 (Suppressor of Cytokine Signaling 1):

TNFAIP3 (Tumor Necrosis Factor, alpha-Induced Protein 3):

TAX1BP1 (Tax1 (Human T-Cell Leukemia Virus Type I) Binding Protein 1):

TANK (TRAF Family Member-Associated NFKB Activator):

PTPN1 (Protein tyrosine Phosphatase, Non-Receptor Type 1):

SARM1 (Sterile alpha and TIR Motif Containing 1):

Signalübertragung

IRAK4 (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4):

TRAF3 (TNF Receptor-Associated Factor 3):

TRAF6 (TNF Receptor-Associated Factor 6):

IRAK1 (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 1):

IRAK2 (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 2):

RIPK1 (Receptor (TNFRSF)-Interacting serine-threonine Kinase 1):

TAB1 (TGF-beta Activated Kinase 1/MAP3K7 Binding Protein 1):

TAB2 (TGF-beta Activated Kinase 1/MAP3K7 Binding Protein 2):

NF-kappaB

Mitogen Aktivierte Protein Kinasen

MAP3K1 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 1):

MAP3K7 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 7):

MAP2K3 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 3):

MAP2K6 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 6):

MAP2K7 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 7):

CREB1 (cAMP Responsive Element Binding Protein 1):

MAPK10 (Mitogen-Activated Protein Kinase 10):

Interforen Regulationsfaktoren

IRF7 (Interferon Regulatory Factor 7):

IRF3 (Interferon Regulatory Factor 3):

IRF5 (Interferon Regulatory Factor 5):

Zellüberleben

PIK3CA (Phosphoinositide-3-Kinase, Catalytic, alpha Polypeptide):

AKT1 (V-Akt Murine Thymoma Viral Oncogene Homolog 1):

AKT2 (V-Akt Murine Thymoma Viral Oncogene Homolog 2):

AKT3 (V-Akt Murine Thymoma Viral Oncogene Homolog 3 (Protein Kinase B, Gamma)):

Apoptose

Inflammatory Cytokines and Interferones

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