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Typ 2 Diabetes Mellitus (T2D)

Abbildung: Fettzellen mit anti-Fatty Acid-binding Protein, Adipocyte (FABP4) Antikörper angefärbt, ABIN214178
  • Diabetes Typ II wird durch eine reduzierte Insulinsensitivität ausgelöst.
  • Diabetes gehört zu den 5 häufigsten Todesursachen in Industrienationen.
  • Adipositas (Fettleibigkeit) gehört zu den wichtigsten Ursachen für die Diabetesepidemie.
  • Sekrete der Fettzellen können Insulinresistenz in Skelettmuskulatur verursachen.
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HÄUFIGKEIT UND PATHOLOGIE VON TYP 2 DIABETES MELLITUS

Typ 2 mellitus (T2D oder T2DM) wurde bereits in der medizinischen Literatur der Antiken Zivilisationen in Ägypten, Griechenland, Indien, Rom und China beschrieben. Man nimmt an, dass im antiken China auf getestet wurde, indem man beobachtete, ob Ameisen von dem Urin einer Person angezogen wurden. Ärzte im mittelalterlichen Europa nannten die Erkrankung auch ?süßer Urin Krankheit?. Der Urin enthält bei Patienten Saccharide, da Glukose aufgrund von reduzierter Empfindlichkeit für Insulin nicht vollständig metabolisiert werden kann.

Während Typ 2 Mellitus weltweit auftritt, ist er am häufigsten in Industrieländern zu finden. 2006 waren 246 Millionen Menschen weltweit betroffen, was 6% der Weltbevölkerung entspricht. Es wird erwartet, dass bis 2025 diese Zahl auf 380 Millionen ansteigt (entsprechen dann 7,3% der Weltbevölkerung). Typ 2 verursacht komplexe und vielschichtige Veränderungen des Metabolismus, die letztlich zu einer Einschränkung der Funktionsfähigkeit vieler Organe führt, vor allem des vaskulären Systems, was die Erkrankungsrate und die Sterblichkeit deutlich erhöht.

Es wird vermutet, dass fünfmal mehr Tode indirekt auf das Konto von gehen als direkt zuzuweisende Tode. Dieser Umstand stammt daher, dass viele Herzerkrankungen letztlich auf eine Diabeteserkrankung zurück gehen. Das bedeutet, dass Typ 2 für einen Todesfall von 20 verantwortlich gemacht werden kann. (Murray CJL, Lopex A (1996) The Global Burden of Disease. WHO: Geneva). Typ 2 ist daher die fünftwichtigste Todesursache in Industriestaaten.

Zudem ist Typ II für die Mehrzahl der Erblindungen bei Erwachsenen im Alter von 20 bis 74 Jahren verantwortlich und für 40% der Fälle terminaler Niereninsuffizienz. Ungefähr 60-70% aller Individuen mit haben auch eine Neuropathie und mehr als 50% der Amuptationen von Extremitäten in den USA müssen bei Diabetespatienten vorgenommen werden.

GRÜNDE FÜR DEN AUSBRUCH VON T2D

Lebensstil

Eine Reihe von Faktoren die mit dem Lebensstil verknüpft sind, sind für die Verbreitung von Typ 2 verantwortlich. Menschen die sich häufig körperlich betätigen, sich gesund ernähren (definiert als: viele Ballaststoffe essen, nicht übermäßig mehrfach ungesättigte Fettsäuren zu sich nehmen und einen niedrigen glykämischen Index einhalten), nicht rauchen und Alkohol nur moderat genießen, haben ein 82%ig verringertes Risiko an Diabetes Typ 2 zu erkranken, wie Studien gezeigt haben. Wurde auch das Einhalten des Normalgewichts berücksichtigt, war die Erkrankungsrate um 89% niedriger. Als individueller Faktor ist Übergewicht der wichtigste Grund an Typ 2 zu erkranken. Adipositas trägt zu circa 55% der Diabetes Typ II Fälle bei. Die erhöhte Rate an Adipositas bei Kindern in den 1960er und 2000er Jahren, wird als Schlüsselfaktor in der Erklärung der heutigen Zunahme an Typ 2 bei Erwachsenen und Jugendlichen gesehen. Zusätzlich zu einer Zunahme des Gewichts, wird ein inaktiver Lebensstil als Faktor für die Erkrankung gesehen.

Genetik

Das Risiko zu entwickeln ist 25% erhöht, wenn ein direkter Verwandter ersten Grades ein Patient ist. Bei eineiigen Zwillingen ist das Risiko eine Störung des Zuckerstoffwechsels zu bekommen bevor man 70 Jahre alt ist größer als 90%, wenn einer der Zwillinge erkrankt ist.

Kulturelle Faktoren sind zum einen ein Grund für Adipositas, wird vermutet. Das mag daran liegen, dass nicht nur Gene, sondern auch Verhalten von Eltern an Kinder weiter gegeben wird (allerdings ist es stark umstritten, ob dies wirklich soziale Effekte sind, da es keine hinreichenden Beweise dafür gibt, dass dieses Verhalten nicht letztlich doch mit den Genen vererbt wurde).

Zum anderen sind genetische Faktoren Hauptgründe für die Erkrankung an Mellitus Typ II. Die Liste der Gene, die mit in Verbindung gebracht werden, ist lang. Ein Auszug daraus sind folgende Gene: , , , , , , , , und .

Weitere Faktoren

Umweltgifte stehen ebenfalls unter Verdacht für den Anstieg der Erkrankungsrate von Typ 2 verantwortlich zu sein. Auch einige seltenen Erkrankungen, wie beispielsweise Cushing's Syndrom (-Überschuß), könnten mit T2D assoziiert sein.

PHYSIOLOGIE VON TYP 2 DIABETES MELLITUS

Fettgewebe

Da Adipositas der Hauptrisikofaktor in der Entwicklung von T2DM ist, ist der Forschungsfokus sehr stark auf dieses Gebiet gerichtet. Fettgewebe ist nicht nur bei der Regulation der Energiebalance und der Regulation der Nahrungsaufnahme von Bedeutung, sondern auch beim Ausbruch von Typ 2, was durch endokrine Faktoren gesteuert wird. Dies wird durch die Synthese einiger Peptidhormone verursacht, den sogenannten Adipozytokine (oder Adipokine) und nicht-endokrinen Mechanismen. Unter diesen Faktoren finden sich: , , and , , , und , als auch weitere.

Adipozytokine können Insulinresistenz auf verschiedenen Wegen induzieren, darunter vermittelte Serinphosphorylierung von , -vermittelte Aktivierung, Induktion von und Produktion von . Vor allem aber sekretieren Fettzellen ?non-esterified fatty acids? (NEFAs), d.h. nicht-veresterte Fettsäuren in die Zirkulation. Diese werden vor allem dann freigesetzt, wenn Glukose limitiert ist und dienen als Energiequelle für viele Organe.

Die physiologische Wirkung von NEFAs ist es, Glukoseaufnahme in Muskeln und Fett zu reduzieren, damit es als Energiequelle für Neuronen und Blutzellen zur Verfügung steht, die keine alternative Energiequelle besitzen. Interessanterweise sind es eben jene Energiespareffekte, die während einer Mangelversorgungsphase Sinn machen, die Typ 2 auslösen, wenn kein Mangel an Nährstoffen besteht.

Mehrere Mechanismen wurden vorgeschlagen, die die Effekte von NEFAs auf Muskeln, Leber und Fettgewebe erklären könnten. Dazu gehören: Aktivierung, oxidativer Stress, -Bildung und Aktivierung von . Eine chronische Exposition mit NEFAs führt zu einer verminderten Sekretion in verschiedenen Geweben. Es wird vermutet, dass ein Lipidtoxischer Effekt zugrunde liegt, der das Membran Potenzial der Mitochondrien herabsetzt (reduzierte oxydative Kapazität) sowie ATP Synthese und Insulin Sekretion verringert.

Therapien zur Verbesserung der Insulinsensitivität beruhen zum Beispiel auf Liganden, die häufig in Fettgewebe aktiv werden. Unter den häufigsten Therapeutika finden sich beispielsweise Thiazolidinedione, wie Pioglitazone und Rosiglitazone, die die Nuklearrezeptoren und aktivieren. PPAR-gamma/RXR bilden einen Heterodimer, der die Transkription vieler Gene steuert, die an der Insulinaktivität, Fettzelldifferenzierung, Fettstoffwechsel und Regulation von Inflammationsvorgängen beteiligt sind.

Die Rolle der Skelettmuskulatur

Abbildung: GLUT 4

Auch die Skelettmuskulatur entwickelt Insulin Resistenz und schließlich Typ II Diabetes. Es ist noch umstritten, ob es sich dabei um einen sekundären Effekt handelt oder ob die Muskulatur einen eigenständigen Beitrag zur Entwicklung von Diabetes leistet. Die Akkumulation von Lipiden in Muskelzellen verursacht bekanntermaßen Insulinresistenz. Eine damit einhergehende Reduktion der oxydativen Kapazität kann diesen Effekt weiter verstärken. Darüber hinaus wird Typ 2 mit einer verringerten Umschaltfähigkeit zwischen Fett- und Glukosemetabolismus in Verbindung gebracht, die sogenannte metabolische Inflexibilität.

Der Grund für diese ?Entgleisungen? in Skelettmuskulatur von Diabetes Typ 2 Patienten muss noch genau ergründet werden. Eine Verringerung der Mitochondrienfunktion ist ein wahrscheinlicher Grund. Sowohl in vivo als auch ex vivo Studien deuten an, das eine herabgesetzte oxidative Kapazität der Mitochondrien mit Insulinresistenz korreliert.

Zur Behandlung von Typ II im Skelettmuskel hat man , einen Energiesensor, identifiziert. Aktivierung stimuliert die Lipidoxidation, Glukoseaufnahme im Muskel, inhibiert Liponeogenese und Cholesterolneogenese, erhöht Hexokinase und Mengen in der Muskulatur und erhöht damit vor allem die Insulinsensitivität. Drei AMPK regulierende Kinasen wurden identifiziert: , , und . Transkriptionsfaktoren und Co-Aktivatoren, wie beispielsweise werden von phosphoryliert, welches die vielseitigen Effekte von erklärt.

Weitere molekulare Gründe für die Insulinresistenz in Muskel sind der und vermutlich auch der . Die Agonisten von (Fibrate, wie z.B. Bezafibrate, Ciprofibrate, Gemfibrozil, Clofibrate und Fenofibrate) haben viele erwünschte Nebeneffekte, wie beispielsweise die Verbesserung von Dyslipidämie, Bluthochdruck und die Verhinderung von Nephropathie, Inflammation und kardiovaskulären Erkrankungen.

Inflammation

Es gibt heute deutliche Hinweise darauf, dass Adipositas mit oder ohne Diabetes Typ 2 eine inflammatorische Erkrankung ist, die mit der Produktion von und anderer Zytokine des Fettgewebes einhergeht. Dies ist vermutlich unmittelbar verknüpft mit der Sekretion von NEFAs, Glycerol und Hormonen ? inklusive und ? und letztlich einer Ausschüttung pro-inflammatorischer Zytokine. Im Fall von Adipositas werden viele dieser Zytokine ausgeschüttet. Dieses wiederum verursacht eine chronische Inflammation von weißem Fettgewebe und trägt vermutlich entscheidend zur Entwicklung von Insulinresistenz bei.

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