Typ 2 Diabetes Mellitus (T2D)

HÄUFIGKEIT UND PATHOLOGIE VON TYP 2 DIABETES MELLITUS

Typ 2 Diabetes mellitus (T2D oder T2DM) wurde bereits in der medizinischen Literatur der Antiken Zivilisationen in Ägypten, Griechenland, Indien, Rom und China beschrieben. Man nimmt an, dass im antiken China auf Diabetes getestet wurde, indem man beobachtete, ob Ameisen von dem Urin einer Person angezogen wurden. Ärzte im mittelalterlichen Europa nannten die Erkrankung auch „süßer Urin Krankheit“. Der Urin enthält bei Diabetes Patienten Saccharide, da Glukose aufgrund von reduzierter Empfindlichkeit für Insulin nicht vollständig metabolisiert werden kann.

Während Typ 2 Diabetes Mellitus weltweit auftritt, ist er am häufigsten in Industrieländern zu finden. 2006 waren 246 Millionen Menschen weltweit betroffen, was 6% der Weltbevölkerung entspricht. Es wird erwartet, dass bis 2025 diese Zahl auf 380 Millionen ansteigt (entsprechen dann 7,3% der Weltbevölkerung). Diabetes Typ 2 verursacht komplexe und vielschichtige Veränderungen des Metabolismus, die letztlich zu einer Einschränkung der Funktionsfähigkeit vieler Organe führt, vor allem des vaskulären Systems, was die Erkrankungsrate und die Sterblichkeit deutlich erhöht.

Es wird vermutet, dass fünfmal mehr Tode indirekt auf das Konto von Diabetes gehen als direkt zuzuweisende Tode. Dieser Umstand stammt daher, dass viele Herzerkrankungen letztlich auf eine Diabeteserkrankung zurück gehen. Das bedeutet, dass Diabetes Typ 2 für einen Todesfall von 20 verantwortlich gemacht werden kann. (Murray CJL, Lopex A (1996) The Global Burden of Disease. WHO: Geneva). Diabetes Typ 2 ist daher die fünftwichtigste Todesursache in Industriestaaten.

Zudem ist Typ II Diabetes für die Mehrzahl der Erblindungen bei Erwachsenen im Alter von 20 bis 74 Jahren verantwortlich und für 40% der Fälle terminaler Niereninsuffizienz. Ungefähr 60-70% aller Individuen mit Diabetes haben auch eine Neuropathie und mehr als 50% der Amuptationen von Extremitäten in den USA müssen bei Diabetespatienten vorgenommen werden.

GRÜNDE FÜR DEN AUSBRUCH VON T2D

Lebensstil

Eine Reihe von Faktoren die mit dem Lebensstil verknüpft sind, sind für die Verbreitung von Typ 2 Diabetes verantwortlich. Menschen die sich häufig körperlich betätigen, sich gesund ernähren (definiert als: viele Ballaststoffe essen, nicht übermäßig mehrfach ungesättigte Fettsäuren zu sich nehmen und einen niedrigen glykämischen Index einhalten), nicht rauchen und Alkohol nur moderat genießen, haben ein 82%ig verringertes Risiko an Diabetes Typ 2 zu erkranken, wie Studien gezeigt haben. Wurde auch das Einhalten des Normalgewichts berücksichtigt, war die Erkrankungsrate um 89% niedriger. Als individueller Faktor ist Übergewicht der wichtigste Grund an Typ 2 Diabetes zu erkranken. Adipositas trägt zu circa 55% der Diabetes Typ II Fälle bei. Die erhöhte Rate an Adipositas bei Kindern in den 1960er und 2000er Jahren, wird als Schlüsselfaktor in der Erklärung der heutigen Zunahme an Typ 2 Diabetes bei Erwachsenen und Jugendlichen gesehen. Zusätzlich zu einer Zunahme des Gewichts, wird ein inaktiver Lebensstil als Faktor für die Erkrankung gesehen.

Genetik

Das Risiko Diabetes zu entwickeln ist 25% erhöht, wenn ein direkter Verwandter ersten Grades ein Diabetes Patient ist. Bei eineiigen Zwillingen ist das Risiko eine Störung des Zuckerstoffwechsels zu bekommen bevor man 70 Jahre alt ist größer als 90%, wenn einer der Zwillinge erkrankt ist.

Kulturelle Faktoren sind zum einen ein Grund für Adipositas, wird vermutet. Das mag daran liegen, dass nicht nur Gene, sondern auch Verhalten von Eltern an Kinder weiter gegeben wird (allerdings ist es stark umstritten, ob dies wirklich soziale Effekte sind, da es keine hinreichenden Beweise dafür gibt, dass dieses Verhalten nicht letztlich doch mit den Genen vererbt wurde).

Zum anderen sind genetische Faktoren Hauptgründe für die Erkrankung an Diabetes Mellitus Typ II. Die Liste der Gene, die mit Diabetes in Verbindung gebracht werden, ist lang. Ein Auszug daraus sind folgende Gene: Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2), peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma, , the subunit of the ATP-sensitive K⁺ channel KCNJ11, Neurogenic locus notch homolog protein 2 (NOTCH2), Wolframin / WFS1, Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 2 (IGF2BP2), Juxtaposed with another zinc finger protein 1 (JAZF1), und Hematopoietically-expressed homeobox protein (HHEX).

Weitere Faktoren

Umweltgifte stehen ebenfalls unter Verdacht für den Anstieg der Erkrankungsrate von Diabetes Typ 2 verantwortlich zu sein. Auch einige seltenen Erkrankungen, wie beispielsweise Cushing's Syndrom (Cortisol-Überschuß), könnten mit T2D assoziiert sein.

PHYSIOLOGIE VON TYP 2 DIABETES MELLITUS

Fettgewebe

Da Adipositas der Hauptrisikofaktor in der Entwicklung von T2DM ist, ist der Forschungsfokus sehr stark auf dieses Gebiet gerichtet. Fettgewebe ist nicht nur bei der Regulation der Energiebalance und der Regulation der Nahrungsaufnahme von Bedeutung, sondern auch beim Ausbruch von Diabetes Typ 2, was durch endokrine Faktoren gesteuert wird. Dies wird durch die Synthese einiger Peptidhormone verursacht, den sogenannten Adipozytokine (oder Adipokine) und nicht-endokrinen Mechanismen. Unter diesen Faktoren finden sich: Leptin, Adiponectin, Omentin and Visfatin, Resistin, Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), Interleukin-6 (IL-6) und Retinol binding protein 4 (RBP-4), als auch weitere.

Adipozytokine können Insulinresistenz auf verschiedenen Wegen induzieren, darunter c-Jun N-terminale Kinase 1 (JNK1) vermittelte Serinphosphorylierung von Insulin Receptor Substrat-1 (IRS-1), IkappaB kinase-beta (IKK-b)-vermittelte nuclear factor-kappa beta (NF-kappaB) Aktivierung, Induktion von suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) und Produktion von Reactive oxygen species (ROS). Vor allem aber sekretieren Fettzellen „non-esterified fatty acids” (NEFAs), d.h. nicht-veresterte Fettsäuren in die Zirkulation. Diese werden vor allem dann freigesetzt, wenn Glukose limitiert ist und dienen als Energiequelle für viele Organe.

Die physiologische Wirkung von NEFAs ist es, Glukoseaufnahme in Muskeln und Fett zu reduzieren, damit es als Energiequelle für Neuronen und Blutzellen zur Verfügung steht, die keine alternative Energiequelle besitzen. Interessanterweise sind es eben jene Energiespareffekte, die während einer Mangelversorgungsphase Sinn machen, die Typ 2 Diabetes auslösen, wenn kein Mangel an Nährstoffen besteht.

Mehrere Mechanismen wurden vorgeschlagen, die die Effekte von NEFAs auf Muskeln, Leber und Fettgewebe erklären könnten. Dazu gehören: protein kinase C (PKC) Aktivierung, oxidativer Stress, Ceramid-Bildung und Aktivierung von Toll-like Receptor 4 (TLR4). Eine chronische Exposition mit NEFAs führt zu einer verminderten Insulin Sekretion in verschiedenen Geweben. Es wird vermutet, dass ein Lipidtoxischer Effekt zugrunde liegt, der das Membran Potenzial der Mitochondrien herabsetzt (reduzierte oxydative Kapazität) sowie ATP Synthese und Insulin Sekretion verringert.

Therapien zur Verbesserung der Insulinsensitivität beruhen zum Beispiel auf Liganden, die häufig in Fettgewebe aktiv werden. Unter den häufigsten Therapeutika finden sich beispielsweise Thiazolidinedione, wie Pioglitazone und Rosiglitazone, die die Nuklearrezeptoren Peroxisome Proliferator Activating Receptor gamma (PPAR-gamma) und retinoid X receptor (RXR) aktivieren. PPAR-gamma/RXR bilden einen Heterodimer, der die Transkription vieler Gene steuert, die an der Insulinaktivität, Fettzelldifferenzierung, Fettstoffwechsel und Regulation von Inflammationsvorgängen beteiligt sind.

Die Rolle der Skelettmuskulatur

Auch die Skelettmuskulatur entwickelt Insulin Resistenz und schließlich Typ II Diabetes. Es ist noch umstritten, ob es sich dabei um einen sekundären Effekt handelt oder ob die Muskulatur einen eigenständigen Beitrag zur Entwicklung von Diabetes leistet. Die Akkumulation von Lipiden in Muskelzellen verursacht bekanntermaßen Insulinresistenz. Eine damit einhergehende Reduktion der oxydativen Kapazität kann diesen Effekt weiter verstärken. Darüber hinaus wird Diabetes Typ 2 mit einer verringerten Umschaltfähigkeit zwischen Fett- und Glukosemetabolismus in Verbindung gebracht, die sogenannte metabolische Inflexibilität.

Der Grund für diese „Entgleisungen“ in Skelettmuskulatur von Diabetes Typ 2 Patienten muss noch genau ergründet werden. Eine Verringerung der Mitochondrienfunktion ist ein wahrscheinlicher Grund. Sowohl in vivo als auch ex vivo Studien deuten an, das eine herabgesetzte oxidative Kapazität der Mitochondrien mit Insulinresistenz korreliert.

Zur Behandlung von Typ II Diabetes im Skelettmuskel hat man AMP-activated Protein Kinase (AMPK), einen Energiesensor, identifiziert. AMPK Aktivierung stimuliert die Lipidoxidation, Glukoseaufnahme im Muskel, inhibiert Liponeogenese und Cholesterolneogenese, erhöht Hexokinase und Glucose Transporter 4 (Glut-4) Mengen in der Muskulatur und erhöht damit vor allem die Insulinsensitivität. Drei AMPK regulierende Kinasen wurden identifiziert: LKB1, calmodulin kinase kinase beta (CaMKKß), und transforming growth factor ß activated kinase (TAK1). Transkriptionsfaktoren und Co-Aktivatoren, wie beispielsweise PGC-1alpha werden von AMPK phosphoryliert, welches die vielseitigen Effekte von AMP kinase erklärt.

Weitere molekulare Gründe für die Insulinresistenz in Muskel sind der peroxisome proliferator-activated Rezeptor (PPAR)-alpha und vermutlich auch der PPAR-delta. Die Agonisten von PPAR-alpha (Fibrate, wie z.B. Bezafibrate, Ciprofibrate, Gemfibrozil, Clofibrate und Fenofibrate) haben viele erwünschte Nebeneffekte, wie beispielsweise die Verbesserung von Dyslipidämie, Bluthochdruck und die Verhinderung von Nephropathie, Inflammation und kardiovaskulären Erkrankungen.

Inflammation

Es gibt heute deutliche Hinweise darauf, dass Adipositas mit oder ohne Diabetes Typ 2 eine inflammatorische Erkrankung ist, die mit der Produktion von TNF-alpha und anderer Zytokine des Fettgewebes einhergeht. Dies ist vermutlich unmittelbar verknüpft mit der Sekretion von NEFAs, Glycerol und Hormonen – inklusive Leptin und Adiponectin – und letztlich einer Ausschüttung pro-inflammatorischer Zytokine. Im Fall von Adipositas werden viele dieser Zytokine ausgeschüttet. Dieses wiederum verursacht eine chronische Inflammation von weißem Fettgewebe und trägt vermutlich entscheidend zur Entwicklung von Insulinresistenz bei.

Hinweis: Sie finden mehrere hundert Antikörper für Diabetes Typ 2 Forschung auf antikoerper-online.de