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IgH Klassenwechsel und Translokationen entstehen durch einen nichthomologen end joining Signalweg

Die Exons in der variablen Region des Immunglobulins sammeln sich in entwickelnden durch somatische Rekombination (auch V(D)J = Variable Gene (V), Diversitätsgene (D) und Joining genes (J)).

Sobald sie gereift sind, vollziehen diese Zellen eine Klassenwechselrekombination (KWR), sofern sie von einem Antigen aktiviert werden. KWR ändert die Exons der konstanten Region in den schweren Ketten (Ks), die zusammen mit einem Exon der variablen Region von Kμ exprimiert werden, zu einem downstream Ks (z.B. K-gamma, K-epsilon oder K-alpha). Dabei wechselt die Expression von zu , oder .

Sowohl somatische Rekombinationen als auch KWR beinhalten -Doppelstrangbrüche und ihre Reparatur durch end joining. Bei der KWR treten die Doppelstrangbrüche in den Wechselregionen auf, die Cμ und eine downstream Ks flankieren, gefolgt von dem Verschmelzen der beiden gebrochenen Wechselregionen. In Säugetierzellen repariert der klassische nicht-homologe end joining (NHEJ) Signalweg sowohl zufällige Doppelstrangbrüche als auch programmierte Doppelstrangbrüche, die von der somatischen Rekombination verursacht werden.

NHEJ, wie sie während einer somatischen Rekombination beobachtet werden können, verbinden Strangenden, die keine direkten Verbindungen eingehen können, weil sie nicht homolog sind. Auch werden dabei Enden verbunden, die einige Basenpaarhomologien aufweisen, wobei "mikrohomologe Verbindungen" eingegangen werden. KWR-Verbindungen zeigen direkte und mikrohomologe Verbindungen. Es wird angenommen, daß bei KWR das Verfahren des NHEJ verwand wird.

und (), die den Ligationsschritt des NHEJ katalysieren, sind die spezifischsten NHEJ-Faktoren. Sie sind für die somatische Rekombination absolut notwendig und haben keine weiteren Funktionen. Ob das NHEJ für die KWR auch erforderlich ist, untersuchten Forscher der Harvard Medical School (USA) an Maus- mit entweder fehlerhaftem oder fehlerhaftem . NHEJ katalysiert offenbar tatsächlich die KWR-Verbindungen, da mit fehlerhaftem NHEJ weniger KWR und eine beachtliche Anzahl an Chromosomenbrüchen am IgH-Lokus aufwiesen.

Ein alternativer end joining Signalweg, der ausgesprochen unausgewogen zugunsten der mikrohomologen Verbindungen ist, unterstützte die KWR in mit fehlerhaftem NHEJ. In Abwesenheit von NHEJ verband dieser alternative end joining Signalweg oft auch Chromosomenbrüche am IgH-Lokus mit anderen Chromosomen, wodurch Translokationen entstanden. Translokationen können bei den Nachkommen zu Erkrankungen wie Trisomie 23 (Down Syndrom) führen.

Folgende Antikörper finden Sie hierzu auf antikoerper-online.de:

Antikörper aus dem Gebiet DNS:

Antikörper aus dem Gebiet Immunologie:

Antikörper aus dem Gebiet Signalgebung: