Die Virenabwehr des angeborenen Immunsystem wird durch RNS-Moleküle ausgelöst, die von virusinfizierten Zellen hergestellt werden.

Durch diese RNS-Moleküle werden Signalkaskaden aktiviert, die die Gene für alpha- und beta-Interferon (IFN) einschalten. Die Signalgebung erfolgt durch die Interaktion der RNS mit einem von zwei Pathogenerkennungsrezeptoren, RIG-I (retinoic acid-inducible gene I, auch bekannt als DDX58) oder MDA5 (melanoma differentiation associated gene 5, auch bekannt als IFIH1). Diese Rezeptoren besitzen eine CARD (caspase activation and recruitment domain) am Aminoterminus und DExD/H Box RNS-Helicase-Motive am Carboxylterminus. RIG-I und MDA5 interagieren mit einem anderen CARD-Protein, dem Interferon-beta Promotor Stimulator Protein 1 (IPS-1, auch MAVS, VISA und Cardif), in der Mitochondrienmembran, die das Signal über die Transkriptionsfaktoren IRF-3 (interferon regulatory factor 3) und NF-κB an das IFN-beta-Gen weiterleitet.

Obwohl der Signalweg gut bekannt ist, weiß man über die Herkunft der RNS-Moleküle, die für die Auslösung dieses Prozesses verantwortlich sind, kaum etwas. K. Malathi hat jetzt mit weiteren Mitarbeitern des Lerner Forschungsinstituts in der Cleveland Klinik (USA) gezeigt, daß die Aktivierung der gegen Viren gerichteten Endoribonuklease RNase L11 durch 2'5'-Oligoadenylat (2-5A) kleine RNS-Spaltprodukte aus Eigen-RNS erzeugt, die die IFN-Produktion bewirken. Entsprechend waren Fibroblasten aus Mausembryonen, denen RNase L fehlte, gegen die Induktion von IFN-beta-Expression durch 2-5A, dsRNS oder Vireninfektion resistent. Während einer Vireninfektion werden einzelsträngige RNS-Regionen von RNase L 3' von UpUp und UpAp-Sequenzen geschnitten, was zu kleinen, oft doppelsträngigen RNS-Fragmenten führt. Die Wissenschaftler zeigten, daß kleine Fragmente aus Eigen-RNS, die durch die Aktivität von RNase L an zellulärer RNS entstanden sind, die IFN-beta-Expression auslösen. Der Signalweg involviert RIG-I, MDA5 und IPS-1.

Mäuse, denen RNase L fehlt, stellen während einer Vireninfektion signifikant weniger IFN-beta her als der Wildtyp. Zusätzlich wurde beobachtet, daß die Aktivierung von RNase L mit 2-5A in vivo bei Wildtypmäusen die Expression von IFN-beta auslöste, aber bei Mäusen ohne RNase L nicht. Die Ergebnisse legen nahe, daß RNase L eine essentielle Rolle für das angeborene Immunsystem spielt und die Notwendigkeit für die direkte Erkennung von Fremd-RNS mindert.

Folgende Antikörper finden Sie hierzu auf antikoerper-online.de:

Interferon alpha

Interferon beta

CARD 6

CARD 9

CARD 10

CARD 11

CARD 12

CARD 15

MDA5

IRF-3

NF-κB

Ribonuklease L (RNase L)

Fibroblasten

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