• Als prototypisches Mitglied der Kältschockproteinfamilie steuert das YB-1 die Transkription verschiedener Gene, die in Zusammenhang mit Zellwachstum und DNA-Synthese stehen.
• Klinische Studien zeigen, dass ein Vorliegen von YB-1 im Zellkern mit einer schlechteren Überlebensprognose korreliert. Nukleares YB-1 geht einher mit aggressiverem Tumorwachstum, einer höheren Rückfallwahrscheinlichkeit sowie mit Medikamentenresistenzen – unabhängig davon, ob Patienten eine Chemotherapie durchlaufen oder nicht
• YB-1 ist demnach ein unabhängiger tumorbiologischer Faktor, der als Grundlage für klinische Entscheidungen genutzt werden könnte

YB-1 (Y-box binding protein-1) ist ein multifunktionelles Protein, das als Stress-regulierter Transkriptionsfaktor die Expression verschiedener Gene, die mit Zellwachstum, Medikamentenresistenz und DNA-Synthese zusammenhängen, steuert (S. Bergmann et al., M. Kuwano et al.).

Unter anderem wird durch YB-1 die Genexpression von MDR1, dem Gen, das für P-Glykoprotein kodiert, reguliert. P-Glykoprotein ist ein Transporter, der zellschädigende Substanzen aus der Zelle befördert (R. C. Bargou et al.). Darüber hinaus ist YB-1 an der Translation von mRNA und dem RNAMetabolismus beteiligt und spielt bei DNA-Reparaturprozessen eine Rolle (S. Bergmann et al., M. Kuwano et al.).

YB-1 BEI BRUSTKREBS

In einer Studie des Max-Delbrück-Zentrums in Berlin konnte bei einem Großteil der Brustkrebspatienten eine starke YB-1 Expression nachgewiesen werden. Die hohe Expressionsrate wurde mit Medikamentenresistenz und schlechterem klinischen Erfolg einer Therapie in Zusammenhang gebracht. In der Studie wurden in einem neuen, transgenen Mausmodell mittels Hämagglutinin-markiertem YB-1 verschiedenartigste Brustkarzinome hervorgerufen. YB-1 induziert folglich eine genetische Instabilität, die anhand der Zunahme an Zentrosomen erkennbar ist (S. Bergmann et al.).

Abbildung 1: Immunhistochemische Analyse eines Mamma-Karzinoms mit monoklonalem YB-1 Antikörper (ABIN173291)

YB-1 könnte bei Brustkrebs speziell an der Entstehung von Resistenzen gegen Paclitaxel beteiligt sein, einem Zytostatikum aus der Pazifischen Eibe, das zur Krebsbehandlung eingesetzt wird (T. Fujita et al.). Von 27 untersuchten Brustkrebsgewebeproben, die mit Paclitaxel behandelt worden waren, konnte bei 9 (33 %) eine Verlagerung der YB-1-Lokalisation vom Zellplasma in den Zellkern beobachtet werden. Zudem wurde eine geste Expression des P-Glykoproteins im Verlauf der Behandlung festgestellt. Zwischen YB-1-Expression im Zellkern und erhöhter P-Glykoprotein konzentration lage eine positive Korrelation vor (T. Fujita et al.). Eine Analyse mittels Konfokalmikroskop ergab, daß Paclitaxel in MCF7 Zellen die Verlagerung von YB-1 bewirkt. Das Zytostatikum verstärkte die Bindung von YB-1 an die Y-Box des MDR1-Promotors, so daß die Promotoraktivität während der Behandlung hochreguliert wurde (T. Fujita et al.).

Durch Überexpression des YB-1-regulierten Transporters P-Glykoprotein entsteht bei Brustkrebszellen eine Multiresistenz. Bei Medikamenten-empfindlichen MCF-7 Zellen konnte YB-1 nur im Zytoplasma nachgewiesen werden. Die YB-1-Überexpression induzierte im Experiment bei den nicht resistenten Brustepithelzellen die Expression des MDR1-Gens und Multiresistenz (R. C. Bargou et al.). In allen 27 Fällen dieser Studie wurde YB-1 bei unbehandeltem primären Brustkrebs im Zytoplasma exprimiert, während es im normalen Brustgewebe dieser Patienten nicht nachweisbar war. Bei 9 der 27 Tumore konnte YB-1 auch im Zellkern lokalisiert werden. In diesen Fällen wurde auch eine hohe P-Glykoprotein-Konzentration gefunden. YB-1 könnte daher auch eine Rolle in der primären, intrinsischen Multiresistenz spielen (R. C. Bargou et al.).

Eine gesteigerte YB-1-Expression wirkt sich auch negativ auf die Rückfallwahrscheinlichkeit nach operativer Entfernung des Tumors mit anschließender Chemotherapie aus. Sie weist auch auf eine Medikamentenresistenz und Brustkrebsaggressivität hin: ohne Chemotherapie blieben Patienten mit niedriger YB-1-Expression gesund, während die 5-Jahres-Rückfallrate der Patienten mit hoher YB-1-Expression bei 30 % lag. (M. Janz et al.).

YB-1 läßt also die Identifikation von Risikopatienten sowohl bei der Behandlung mit Chemotherapie als auch ohne zu und ist ein unabhängiger tumorbiologischer Faktor, der als Grundlage für klinische Entscheidungen genutzt werden könnte (M. Janz et al.).

YB-1 BEI LUNGENKREBS

YB-1 wurde in einer Studie der Ohio State Universität im Mausmodell als Kandidat für die Lungentumorprogression (LTP) entdeckt, da bei dem Gen ein Expressionsunterschied zwischen Lungenadenom und –adenokarzinom bestand (R. Yao et al.).

Die Zellkernexpression von YB-1 stellt bei Lungenkarzinomen einen unabhängigen prognostischen Marker dar (C. Gessner et al., K. Shibahara et al.): Eine Untersuchung der Kyushu Universität an Lungenkarzinomen zeigte, daß von insgesamt 196 immunhistochemisch untersuchten Tumoren 88 (44,9 %) YB-1 im Zellkern exprimierten.

Abbildung 2: Immunhistochemische Analyse eines nicht-kleinzelligen Bronchial-Karzinoms mit monoklonalem YB-1 Antikörper (ABIN173291)

Die YB-1-Expression im Zellkern korrelierte mit dem T-Stadium, der Lymphknotenmetastasierung und dem Stadium der Krankheit. Patienten mit einem Tumor, bei dem nukleäres YB-1 vorlag, hatten eine schlechtere Prognose als solche, bei denen YB-1 im Zellplasma lokalisiert vorlag. Das galt für Patienten mit großzelligem Lungenkarzinom und Plattenepithelkarzinom, aber nicht für solche mit Adenokarzinomen (K. Shibahara et al.).

In der Charité in Berlin konnte für das großzellige Lungenkarzinom in allen Tumorproben YB-1- im Zellplasma nachgewiesen werden, eine Lokalisation des Proteins im Zellkern lag aber nur bei 48 % vor. Es wurde keine Korrelation mit der histologischen Klassifizierung, klinischen Parametern, Tumorgröße, -stadium oder Metastasierungsgrad gefunden (C. Gessner et al.) Auch in dieser Studie zeigten die Patienten mit YB-1 Zellkern-Lokalisation eine verringerte Überlebenszeit im Vergleich zu Patienten mit Zytoplasma-Lokalisation. Patienten mit YB-1 im Zellkern und zusätzlichen p53-Mutationen hatten die schlechteste Prognose (Median der Überlebenszeit: 3 Monate). Patienten ohne YB-1 im Zellkern und mit Wildtyp p53 hatten die besten Langzeitergebnisse (Median der Überlebenszeit: 15 Monate) (C. Gessner et al.).

Eine vornehmliche Lokalisation von YB-1 im Zellkern gegenüber einer zytoplasmatischen Lokalisation weist auf eine Chemotherapieresistenz hin und geht mit einer schlechten Überlebensprognose für Tumorpatienten einher (C. Gessner et al.).

YB-1 BEI PROSTATAKREBS

Die Behandlung von Prostatakrebs im fortgeschrittenen Stadium ist erschwert, wenn die bösartigen Zellen die Fähigkeit gewinnen, auch in der Abwesenheit von Androgenen zu überleben. In einer Studie der Universität von British Columbia (Kanada) wurden Genexpressionsveränderungen bei der Progression zur Androgenunabhängigkeit untersucht. YB-1 war eines der Gene, das beim Übergang vom gutartigen zu bösartigen Tumoren hochreguliert wurde. Die YB-1-Expression war zudem mit der Hochregulierung des PGlykoproteins korreliert. P-Glykoprotein verstärkt den Efflux des endogenen Androgens Dihydrotestosteron (DHT) von Prostatazellen und führt zu einer verringerten androgenregulierten Genexpression (P. Giménez-Bonafé et al.).

Schon früh in der Prostatakrebsprogression erhöht die gesteigerte YB-1-Expression auch die PGlykoproteinaktivität, was zu einer geringeren Androgenkonzentration in Prostatatumorzellen führen könnte. Eventuell ist die geringe Androgenkonzentration für die Androgenunabhängigkeit verantwortlich, indem sie Signalwege aktiviert, die bei der Androgenunterdrückungstherapie zu einem Überlebensvorteil androgenunabhängiger Prostatazellen führt (P. Giménez-Bonafé et al.).

YB-1 BEI OVARIAL-KREBS

Auch bei Eierstockkrebs waren die Überlebenschancen für Patienten mit YB-1-Expression im Zellkern signifikant schlechter (T. Kamura et al.). Eierstockkrebs wird traditionell mit einer Cisplatin-basierten Chemotherapie behandelt. YB-1 ist in Cisplatin-resistenten Zelllinien in deutlich größeren Mengen vorhanden als in Cisplatin-empfindlichen Zellen. Der Nachweis einer nukleären YB-1 Lokalisation könnte daher als nützlicher Marker für die Prognose und die Empfindlichkeit des Eierstockkarzinoms auf Cisplatin-basierte Chemotherapie dienen (T. Kamura et al.).

Im Kurume Universitätshospital in Japan hatten Patientinen, bei denen Eierstockprimärtumore sowohl YB-1 als auch P-Glykoprotein exprimierten, eine schlechtere 3-Jahres-Überlebensrate als solche, bei denen die beiden Proteine nicht ko-exprimiert wurden. Der Nachweis einer Ko-expression von YB-1 und P-Glykoprotein zeichnt sich daher als Marker für eine ungünstige Prognose bei Eierstockkrebs ab (X. Huang et al.).

AUSBLICK

Die Expression von YB-11 ist in vielen Tumorarten entweder hochreguliert oder vom Zellplasma in den Zellkern verlagert. Beide Veränderungen scheinen bösartige Entwicklungen in vielen Zelltypen nach sich zu ziehen. In Zukunft werden sicherlich weitere Tumorarten auf ihre YB-1-Expressionsrate und -Lokalisation untersucht werden, damit dieser vielversprechende prognostische Marker auf möglichst viele Krebserkrankungen angewendet werden kann.

YB-1 Antikörper bei antikoerper-online.de

Die antibodies-online GmbH wurde im Oktober 2006 als Spin-Off der RWTH Aachen und des Uniklinikums Aachen gegründet. Antibodies-online vermarktet mit exklusiver Lizenz polyklonale und monoklonale YB-1 Antikörper, die am Uniklinikum Aachen entwickelt wurden.

Für den Nachweis von YB-1 in Tumorgewebe eignet sich insbesondere der monoklonale YB-1 Antikörper (Klon F-E2G5) (Bestellnr.: ABIN173291). Weitere Antikörper sind gegen den YB-1 N-Terminus bzw. YB-1 C-Terminus gerichtet.